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가지사슬 알파-케토산 탈수소효소 복합체

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가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체(영어: branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex, BCKDC 또는 BCKDH 복합체)는 미토콘드리아 내막에서 발견되는 다중효소 복합체이다.[1] 이 효소 복합체는 가지가 있는 짧은 사슬 α-케토산의 산화적 탈카복실화를 촉매한다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 시트르산 회로에서 기능하는 주요 효소인 피루브산 탈수소효소 복합체와 α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체로 구성된 미토콘드리아 α-케토산 탈수소효소 복합체 패밀리의 구성원이다.

조효소

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가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 조효소는 다음과 같다.

생물학적 기능

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동물 조직에서 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 가지사슬 아미노산인 L-아이소류신, L-발린, L-류신의 이화작용에서 비가역적인 단계[2]를 촉매하여 이들의 탈아미노화 유도체(각각 L-α-케토-β-메틸발레르산, α-케토아이소발레르산, α-케토아이소카프로산)에 작용하며,[3] 이를 α-메틸뷰티릴-CoA, 아이소뷰티릴-CoA, 아이소발레릴-CoA로 각각 전환한다.[4][5][6] 세균에서 이 효소는 가지가 있는 긴 사슬 지방산의 합성에 참여한다.[7] 식물에서 이 효소는 가지가 있는 긴 사슬 탄화수소의 합성에 관여한다.

가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체적인 이화반응은 그림 1에 나타나 있다.

그림 1: 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체적인 반응

구조

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가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의한 효소 촉매작용의 메커니즘은 주로 이 대규모 효소 복합체의 정교한 구조에 의존한다. 이 효소 복합체는 다음의 표와 같이 α-케토산 탈수소효소(E1 소단위체라고도 함), 다이하이드로리포일 아실기전이효소(E2 소단위체라고도 함), 다이하이드로리포아마이드 탈수소효소(E3 소단위체라고도 함)의 3가지 촉매 성분으로 구성된다.

소단위체 EC 번호 명칭 유전자 보조 인자
E1 EC 1.2.4.4 α-케토산 탈수소효소 BCKDHA 티아민 피로인산 (TPP)
E2 EC 2.3.1.168 다이하이드로리포일 아실기전이효소 DBT 리포산, 조효소 A
E3 EC 1.8.1.4 다이하이드로리포아마이드 탈수소효소 DLD FAD, NAD+

사람에서는 팔면체 대칭으로 배열된 E2의 24개의 복사본이 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 핵심을 형성한다.[8] 24개의 E2 소단위체로 구성된 이 중합체와 비공유적으로 연결된 것은 12개의 E1 α2β2 사량체와 6개의 E3 동종이량체이다. E1/E3 결합 도메인 외에도 E2 소단위체에는 2가지 다른 중요한 구조 도메인(① 단백질의 아미노 말단 부분에 있는 리포일 함유 도메인과 ② 단백질의 카복시 말단 부분에 있는 내부 코어 도메인)이 있다. 내부 코어 도메인은 두 개의 도메인 간 세그먼트(링커)에 의해 E2 소단위체의 다른 두 도메인에 연결된다.[9] 내부 코어 도메인은 효소 복합체의 올리고머 코어를 형성하는 데 필요하며 아실기전이효소 반응을 촉매한다(아래의 "메커니즘" 문단에 설명함).[10] E2의 리포일 도메인은 앞서 언급한 링커의 입체구조적 유연성 덕분에 조립된 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 E1, E2, E3 소단위체의 활성 부위 사이에서 자유롭게 움직인다(그림 2 참조).[11][12] 따라서 기능과 구조의 측면에서 E2 성분은 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체 반응에서 중심적인 역할을 한다.

그림 2: "이동하는" 리포일 도메인의 모식도. 이 리포일 도메인은 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 E2 소단위체에 공유결합되어 있지만 E1, E2, E3 소단위체 사이를 자유롭게 이동할 수 있다. "메커니즘 문단에서 설명된 대로 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 3개의 소단위체 각각의 활성 부위 사이를 자유롭게 이동하는 리포일 도메인의 능력은 이 효소 복합체의 촉매 활성에서 크고 중요한 역할을 한다.[13]

각 소단위체의 역할은 다음과 같다.

E1 소단위체

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E1 소단위체 (EC 1.2.4.4)는 티아민 피로인산(TPP)을 촉매 보조 인자로 사용한다. E1 소단위체는 α-케토산의 탈카복실화와 E2에 공유 결합된 리포일 부분(또 다른 촉매 보조 인자)의 후속적인 환원적 아실화를 모두 촉매한다.

E2 소단위체

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E2 소단위체 (EC 2.3.1.168)는 리포일 잔기의 아실기가 조효소 A(화학양론적 보조 인자)로 전달되는 것을 촉매한다.[14]

E3 소단위체

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E3 소단위체 (EC 1.8.1.4)는 플라보 단백질로 FAD(촉매 보조 인자)를 산화제로 사용하여 E2의 환원된 리포일 황 잔기를 재산화시킨다. 그런 다음 FAD는 이러한 양성자와 전자를 NAD+(화학량론적 보조 인자)로 전달하여 반응 회로를 완성한다.

메커니즘

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앞서 언급한 바와 같이 포유류에서 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 주요 기능은 가지사슬 아미노산의 이화작용에서 비가역적인 단계를 촉매하는 것이다. 그러나 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 상대적으로 넓은 특이성을 가지며, 4-메틸싸이오-2-옥소뷰티르산과 2-옥소뷰티르산도 유사한 속도로 산화시키고 이들은 기질인 가지사슬 아미노산과 유사한 Km 값을 갖는다.[15] 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 또한 피루브산을 산화시키지만 이렇게 느린 속도에서는 이 부반응이 생리학적으로 거의 의미가 없다.[16][17]

반응 메커니즘은 다음과 같다.[18] 여러 가지사슬 α-케토산 중 하나가 출발물질로 사용될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이 예에서는 α-케토아이소발레르산이 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 기질로 임의로 선택되었다.

참고: 단계 1과 단계 2는 E1 도메인에서 일어난다.

단계 1: α-케토아이소발레르산은 티아민 피로인산(TPP)와 결합한 후 탈카복실화된다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 3에 나타나 있다.

그림 3: α-케토아이소발레르산은 티아민 피로인산(TPP)와 결합한 후 탈카복실화된다.

단계 2: 2-메틸프로판올-TPP는 산화되어 아실기를 형성하는 동시에 E2의 리포일 보조 인자로 전달된다. 티아민 피로인산(TPP)이 재생된다는 점에 유의해야 한다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 4에 나타나 있다.

그림 4: 2-메틸프로판올-TPP는 산화되어 아실기를 형성하는 동시에 E2의 리포일 보조 인자로 전달된다. 티아민 피로인산(TPP)이 재생된다는 점에 유의해야 한다.
참고: 아실화된 리포일 암은 이제 E1을 떠나 단계 3이 일어나는 E2 활성 부위로 이동한다.

단계 3: 아실기가 CoA로 전달된다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 5에 나타나 있다.

그림 5: 아실기가 CoA로 전달된다.
참고: 환원된 리포일 암은 이제 단계 4와 단계 5가 일어나는 E3 활성 부위로 이동한다.

단계 4: FAD 조효소에 의한 리포일 부분의 산화 (그림 6 참조).

그림 6: FAD 조효소에 의한 리포일 부분의 산화

단계 5: FADH2를 FAD로 재산화하여 NADH를 생성한다.

FADH2 + NAD+ → FAD + NADH + H+

질병 관련성

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이 복합체의 효소 중 하나라도 결핍되고 복합체 전체가 저해되면 가지사슬 아미노산과 그 유해한 유도체가 체내에 축적된다. 이러한 축적물은 신체 배설물(예: 귀지 및 소변)에 달콤한 냄새를 더해 단풍시럽뇨병으로 알려진 병리를 유발한다.[19]

이 효소는 급성 간부전의 한 형태인 원발 쓸개관 간경화에서 인식되는 자가항원이다. 이들 항체는 염증성 면역 반응으로 인해 발생한 산화된 단백질을 인식하는 것으로 보인다. 이러한 염증 반응 중 일부는 글루텐 민감증으로 설명된다.[20] 다른 미토콘드리아 자가항원에는 항미토콘드리아 항체에 의해 인식되는 항원인 피루브산 탈수소효소 복합체와 α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체가 포함된다.

단백질 생성물이 복합체의 활성을 제어하는 가지사슬 케토산 탈수소효소 키네이스(BCKDK) 유전자의 돌연변이는 복합체의 과도한 활성화 및 세 가지 아미노산의 과도한 이화작용을 초래할 수 있다.이로 인해 2012년에 사람에서 최초로 기술된 희귀 질환인 가지사슬 케토산 탈수소효소 키네이스 결핍증이 발생한다.[21]

같이 보기

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각주

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  1. ↑ Indo I, Kitano A, Endo F, Akaboshi I, Matsuda I (1987). “Altered Kinetic Properties of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Dehydrogenase Complex Due to Mutation of the Beta-Subunit of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Decarboxylase (E1) Component in Lymphoblastoid Cells Derived from Patients with Maple Syrup Urine Disease”. 《J Clin Invest》 80 (1): 63–70. doi:10.1172/JCI113064. PMC 442202. PMID 3597778. 
  2. ↑ Yeaman SJ (1989). “The 2-oxo acid dehydrogenase complexes: recent advances.”. 《Biochem. J.》 257 (3): 625–632. doi:10.1042/bj2570625. PMC 1135633. PMID 2649080. 
  3. ↑ Rodwell, Vector (2015). 〈29〉. 《Harper's illustrated biochemistry》. USA: McGraw Hill. 310쪽. ISBN 978-0-07-182537-5. 
  4. ↑ Broquist HP, Trupin JS (1966). “Amino Acid Metabolism”. 《Annual Review of Biochemistry》 35: 231–247. doi:10.1146/annurev.bi.35.070166.001311. 
  5. ↑ Harris RA, Paxton R, Powell SM, Goodwin GW, Kuntz MJ, Han AC (1986). “Regulation of branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex by covalent modification.”. 《Adv Enzyme Regul.》 25: 219–237. doi:10.1016/0065-2571(86)90016-6. PMID 3028049. 
  6. ↑ Namba Y, Yoshizawa K, Ejima A, Hayashi T, Kaneda T (1969). “Coenzyme A- and nicotinamide adenine dinucleotide-dependent branched chain alpha-keto acid dehydrogenase. I. Purification and properties of the enzyme from Bacillus subtilis.”. 《J Biol Chem》 244 (16): 4437–4447. doi:10.1016/S0021-9258(18)94337-1. PMID 4308861. 
  7. ↑ Lennarz WJ; 외. (1961). “The role of isoleucine in the biosynthesis of branched-chain fatty acids by micrococcus lysodeikticus.”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 6 (2): 1112–116. doi:10.1016/0006-291X(61)90395-3. PMID 14463994. 
  8. ↑ Aevarsson A, Chuang JL, Wynn RM, Turley S, Chuang DT, Hol WGJ (2000). “Crystal structure of human branched-chain α-ketoacid dehydrogenase and the molecular basis of multienzyme complex deficiency in maple syrup urine disease”. 《Structure》 8 (3): 277–291. doi:10.1016/S0969-2126(00)00105-2. PMID 10745006. 
  9. ↑ Chuang DT. (1989). “Molecular studies of mammalian branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complexes: domain structures, expression, and inborn errors.”. 《Annals of the New York Academy of Sciences》 573: 137–154. doi:10.1111/j.1749-6632.1989.tb14992.x. PMID 2699394. S2CID 33210101. 
  10. ↑ Chuang DT, Hu CW, Ku LS, Markovitz PJ, Cox RP (1985). “Subunit structure of the dihydrolipoyl transacylase component of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex from bovine liver. Characterization of the inner transacylase core.”. 《J Biol Chem》 260 (25): 13779–86. doi:10.1016/S0021-9258(17)38793-8. PMID 4055756. 
  11. ↑ Reed LJ, Hackert ML (1990). “Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases.”. 《J Biol Chem》 265 (16): 8971–8974. doi:10.1016/S0021-9258(19)38795-2. PMID 2188967. 
  12. ↑ Perham RN. (1991). “Domains, motifs, and linkers in 2-oxo acid dehydrogenase multienzyme complexes: a paradigm in the design of a multifunctional protein.”. 《Biochemistry》 30 (35): 8501–8512. doi:10.1021/bi00099a001. PMID 1888719. 
  13. ↑ Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 481. Print.
  14. ↑ Heffelfinger SC, Sewell ET, Danner DJ (1983). “Identification of specific subunits of highly purified bovine liver branched-chain ketoacid dehydrogenase.”. 《Biochemistry》 22 (24): 5519–5522. doi:10.1021/bi00293a011. PMID 6652074. 
  15. ↑ Jones SM, Yeaman SJ (1986). “Oxidative decarboxylation of 4-methylthio-2-oxobutyrate by branched-chain 2-oxo acid dehydrogenase complex.”. 《Biochemical Journal》 237 (2): 621–623. doi:10.1042/bj2370621. PMC 1147032. PMID 3800905. 
  16. ↑ Pettit FH, Yeaman SJ, Reed LJ (1978). “Purification and characterization of branched chain alpha-keto acid dehydrogenase complex of bovine kidney.”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 75 (10): 4881–4885. doi:10.1073/pnas.75.10.4881. PMC 336225. PMID 283398. 
  17. ↑ Damuni Z, Merryfield ML, Humphreys JS, Reed LJ (1984). “Purification and properties of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase phosphatase from bovine kidney.”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 81 (14): 4335–4338. doi:10.1073/pnas.81.14.4335. PMC 345583. PMID 6589597. 
  18. ↑ Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 478-79. Print.
  19. ↑ Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H (April 1999). “4,5-dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone (sotolone)--the odour of maple syrup urine disease”. 《Journal of Inherited Metabolic Disease》 22 (2): 107–114. doi:10.1023/A:1005433516026. PMID 10234605. S2CID 6426166. 
  20. ↑ Leung PS, Rossaro L, Davis PA, 외. (2007). “Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: Implications for primary biliary cirrhosis”. 《Hepatology》 46 (5): 1436–42. doi:10.1002/hep.21828. PMC 3731127. PMID 17657817. 
  21. ↑ Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J, Silhavy JL, Kara M, Khalil RO, Ben-Omran T, Ercan-Sencicek AG, Hashish AF, Sanders SJ, Gupta AR, Hashem HS, Matern D, Gabriel S, Sweetman L, Rahimi Y, Harris RA, State MW, Gleeson JG (October 2012). “Mutations in BCKD-kinase lead to a potentially treatable form of autism with epilepsy”. 《Science》 338 (6105): 394–7. doi:10.1126/science.1224631. PMC 3704165. PMID 22956686. 

외부 링크

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