1차 예선에 진출한 48개 팀이 4개 팀씩 12개 조로 나뉘어서 홈/원정 방식으로 1팀당 6경기씩 치른다. 그렇게 하여 각 조 1위 팀은 최종 예선에 직행하고, 각 조 2위 팀은 다른 조 2위 팀들과 전적을 비교하여 8개 팀이 와일드카드를 받아 추가로 진출하는 방식이다. 따라서, 최종 예선에 진출하게 되는 팀은 모두 20팀이다.
에리트레아는 대진표 작성 이후 기권하였고, 에티오피아는 예선 도중 실격당했다. 이에 따라 각 조 4위 팀의 경기 결과는 2위 팀간 순위 결정에 반영되지 않았다.
남아프리카 공화국은 아프리카 네이션스컵과 FIFA 월드컵 아프리카 지역 예선이 동일한 대회인 관계로 월드컵 개최국임에도 불구하고 월드컵 지역 예선에 참가했다. 또한 앙골라도 아프리카 네이션스컵 개최국이지만 남아프리카 공화국과 같은 이유로 지역 예선에 참가했다.
에티오피아는 에티오피아 축구 협회장 선출 과정에서 생긴 FIFA 및 CAF와의 갈등으로 인해 2008년 7월 29일에 FIFA가 에티오피아 축구 협회에 자격 정지 처분을 내리기 전에 4경기를 치렀었다. FIFA는 2008년 9월 12일에 에티오피아의 월드컵 예선 참가 자격을 박탈하고 그들의 경기 결과를 취소했다.[1] 에티오피아가 아프리카 네이션스컵 예선에서 완전히 제외되었는지 확실하지 않지만 남은 일정의 경기를 완료하지 못함으로써 사실상 그 대회에서 제외되었다.
2008년 3월 27일에 FIFA는 차드 축구 협회에 자격 정지 조치를 내린다고 발표했으나, 그 정지 조치는 2008년 5월 7일에 철회되었다. 차드는 안전이 보장되었음에도 불구하고 수단과의 원정 경기에 참여하지 않아 2010년 아프리카 네이션스컵 예선에서 실격당했다. 그 경기는 이후 연기되었으며, 말리, 수단, 콩고 공화국 3팀 간의 경기만이 아프리카 네이션스컵 예선 2라운드 경기로 처리되었다. 그러나 차드는 2010년 FIFA 월드컵 예선에 참여할 자격을 얻을 수는 있었다.
최종 예선은 2차 조별 예선을 통과한 20개 팀을 5개 조로 나눠 홈 앤드 어웨이 방식으로 치러 각 조의 1위 팀만이 월드컵 본선에 진출한다. 한편, 남아프리카 공화국은 개최국으로 월드컵 본선에 자동으로 출전하며, 2차 조별 예선에서 각 조의 1, 2, 3위를 차지한 팀은 아프리카 네이션스컵 본선에 진출하게 된다.
월드컵 본선에 진출할 팀을 결정할 때에는 승점이 같은 팀끼리 전체 전적을 우선시하여 순위를 결정하나, 아프리카 네이션스컵 본선에 진출할 팀을 결정할 때에는 승점이 같은 팀끼리 상대 전적을 우선시하여 순위를 결정한다. 예를 들어, 최상위에서 승점이 동률을 이루고 있는 2~3개의 팀은 그 중에 전체 전적이 가장 좋은 팀이 동률팀간 상대 전적에서 뒤지더라도 월드컵 본선에 진출하게 되지만, 최하위에서 승점이 동률을 이루고 있는 2~3개의 팀은 그 중에 상대 전적이 가장 나쁜 팀이 전체 전적에서 다른 팀을 앞서더라도 월드컵과 아프리카 네이션스컵에 모두 탈락하게 된다.
알제리와 이집트는 서로 완전히 동률을 이룸으로써 2009년11월 18일에 중립 지대인 수단옴두르만에서 단판 승부 형식의 플레이오프를 치러서 FIFA 월드컵에 출전할 팀을 가리게 되었다. 그 결과가 알제리가 1-0으로 승리하여 FIFA 월드컵 본선에 진출하였다. 이집트는 홈에서 2-0 승리, 원정에서 1-3 패배(합계 3-3, 두 팀 모두 1승 1패)로 원정 다득점 원칙에서 앞서지만 이는 반영되지 않았다. 한편 아프리카 네이션스컵은 결과와 관계없이 두 팀 모두 진출하였다.
이 부분의 본문은 2010년 FIFA 월드컵 아프리카 지역 1차 예선입니다.
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