탈메틸화

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탈메틸화(영어: demethylation)는 분자에서 메틸기(–CH3)를 제거하는 화학적 과정이다.[1][2] 탈메틸화의 일반적인 방법은 메틸기를 수소 원자로 대체하는 것이며, 결과적으로 1개의 탄소 원자와 2개의 수소 원자의 순손실이 일어난다.

탈메틸화의 반대는 메틸화이다.

생화학에서[편집]

생화학 시스템에서 탈메틸화 과정은 탈메틸화효소에 의해 촉매된다. 탈메틸화 효소는 히스톤과 일부 DNA 형태에서 생성되는 N-메틸기를 산화시킨다.

R2N-CH3 + O → R2N-H + CH2O

이러한 산화환원효소 계열 중 하나는 사이토크롬 P450이다.[3] α-케토글루타르산 의존성 하이드록실화효소는 유사한 경로에 의해 작동하는 DNA의 탈메틸화에 대해 활성이다. 이러한 반응은 아민에 인접한 약한 C–H 결합을 이용한다.

TET 효소 + α-케토글루타르산 & Fe(II)에 의한 5-메틸사이토신의 5-하이드록시메틸사이토신으로의 전환

특히 DNA의 5-메틸사이토신은 그림에서와 같으 TET 효소에 의해 탈메틸화될 수 있다. TET 효소는 α-케토글루타르산 의존성 하이드록실화효소 계열의 이산소화효소이다. TET 효소는 산소 분자(O2)로부터 단일 산소 원자(O)를 기질인 DNA의 5-메틸사이토신(5mC)에 통합하여 생성물인 DNA의 5-하이드록시메틸사이토신을 생성하는 산화 반응을 촉매하는 α-케토글루타르산 의존성 이산소화효소이다. 이 변환은 기질인 α-케토글루타르산을 석신산과 이산화 탄소로 산화하는 반응과 짝지워진다(그림 참조).

첫 번째 단계는 α-케토글루타르산과 5-메틸사이토신이 TET 효소 활성 부위에 결합하는 것이다. TET 효소는 각각 Fe(II)/α-케토글루타르산 의존성 산소화효소 계열에서 발견되는 중요한 금속 결합 잔기를 포함하는 이중 가닥 β-나선 접힘이 있는 핵심 촉매 도메인을 보유하고 있다.[4] α-케토글루타르산은 Fe(II) (그림 참조)에 대해 두 자리 리간드(두 지점에서 연결됨)로 배위하는 반면, 5-메틸사이토신은 근접한 비공유결합성 힘에 의해 유지된다. TET 효소 활성 부위는 촉매적으로 필수적인 Fe(II)가 2개의 히스티딘 잔기와 1개의 아스파르트산 잔기에 의해 유지되는 고도로 보존된 트라이어드 모티프를 포함한다. 트라이어드 모티프는 Fe 중심의 한 면에 결합하여 α-케토글루타르산 및 O2 결합에 사용할 수 있는 3개의 불안정한 부위를 남긴다(그림 참조). 그런 다음 TET 효소는 5-메틸사이토신을 5-하이드록시메틸사이토신으로 전환시키는 역할을 하고 α-케토글루타르산은 석신산과 CO2로 전환된다.

일부 스테롤의 탈메탈화는 테스토스테론과 콜레스테롤의 생합성 단계에서 찾아볼 수 있다. 메틸기는 폼산의 형태로 소실된다.[5] 쥐의 배아 발생 과정에서 약 2천만개의 5-메틸사이토신이 정자에 의해 난자가 수정된 직후 수정란을 형성하기 위해 6시간 동안 탈메틸화된다.

유기화학에서[편집]

탈메틸화는 아민의 N-탈메틸화(예: 이미프라민에서 데시프라민으로)와 같은 일부 예외가 있지만 종종 에터, 특히 아릴 에터의 분해를 의미한다.

메틸 에터의 분해[편집]

아릴 메틸 에터는 리그닌과 많은 파생 화합물에 널리 분포되어 있다.[6] 이들 물질을 탈메틸화시키려는 많은 시도들이 있었다. 반응은 일반적으로 가혹한 조건이나 가혹한 시약을 필요로 한다. 예를 들어 바닐린의 메틸 에터는 강염기로 250 °C (482 °F) 근처에서 가열하여 제거할 수 있다.[7] 또한 다이오가노포스파이드(LiPPh2)와 같은 더 강력한 친핵체는 또한 더 온화한 조건에서 아릴 에터를 분해한다.[8] 사용되는 다른 강력한 친핵체에는 EtSNa와 같은 싸이올레이트 염이 포함된다.[9]

산성 조건도 사용될 수 있다. 역사적으로 코데인(O-메틸모르핀)과 같은 천연물을 포함한 아릴 메틸 에터는 자이젤-프레이 에터 분해로 알려진 과정에서 과도한 염화 수소를 사용하여 용융된 피리딘 염산염(녹는점 144 °C (291 °F))에서 물질을 180 to 220 °C (356 to 428 °F)로 가열하여 탈메틸화되었다.[10][11] 방향족 메틸 에터에 대한 정량분석은 형성된 N-메틸피리디늄 클로라이드의 은 적정으로 수행할 수 있다.[12] 이 반응의 메커니즘은 피리디늄 이온에서 아릴 메틸 에터로의 양성자 전달로 시작하는 데, 이는 양성자화된 아릴 메틸 에터(아릴메틸옥소늄 이온, 아릴=Ph의 경우 pKa = –6.7)에 비해 피리디늄의 훨씬 더 약한 산성도(pKa = 5.2)를 고려할 때 필요로 하는 가혹한 조건을 설명하는 매우 불리한 단계(K < 10–11)이다.[13] 이것은 피리딘 또는 클로라이드 이온(기질에 따라 다름)에 의한 메틸기에서 아릴메틸옥소늄 이온의 SN2 공격으로 이어져 유리 페놀 및 궁극적으로 N-메틸피리디늄 클로라이드를 직접적으로 또는 메틸 클로라이드로부터 피리딘으로의 후속적인 메틸기 전달에 의해 생성된다.[12]

프레이-에터 절단 메커니즘

아릴 메틸 에터의 메틸기를 제거하기 위한 또 다른 고전적(그러나 가혹한) 방법은 아세트산(끓는점 118 °C (244 °F))에 브로민화 수소 또는 아이오딘화 수소 용액 또는 진한 브로민화 수소산이나 아이오딘화 수소산에서 에터를 가열하여 환류시키는 것이다.[14] 브로민화 수소산 또는 아이오딘화 수소산에 의한 에터의 분해는 매우 유사한 메커니즘에 의해 진행되며, 여기서 고도로 산성인 브로민화 수소(HBr) 또는 아이오딘화 수소(HI)는 에터를 양성자화하는 역할을 한고, 둘 다 우수한 친핵체인 브로민화물 또는 아이오딘화물로 대체된다. 약간 더 온화한 조건의 N,N-다이메틸폼아마이드에서 사이클로헥실 아이오딘화물(CyI, 10.0 equiv)을 사용하여 그 위치에서 소량의 아이오딘화 수소를 생성한다.[15] 실온 이하에서 사용할 수 있는 삼브로민화 붕소는 아릴 메틸 에터의 탈메틸화에 더 특화된 시약이다. 에터 탈알킬화의 메커니즘은 강한 루이스 산인 BBr3와 루이스 염기인 에터 사이의 루이스 산-염기 부가물의 초기 가역적 형성을 통해 진행된다. 이 루이스 부가물은 가역적으로 해리되어 다이브로모보릴 옥소늄 양이온과 Br–를 생성할 수 있다. 에터 결합의 파열은 Br–에 의한 옥소늄 종에 대한 후속적인 친핵성 공격을 통해 일어나며 아릴옥시다이브로모보레인 및 브로민화 메틸을 생성한다. 반응이 완료되면 수성 워크업 동안 다이브로모보레인 유도체의 가수분해시 붕산(H3BO3) 및 브로민화 수소산(aq. HBr)과 함께 페놀이 유리된다.[16]

BBr3에 의한 탈메틸화 메커니즘

메틸 에스터는 또한 일반적으로 비누화에 의해 달성되는 탈메틸화에 민감하다. 크라프초 탈카복실화와 같이 고도로 전문화된 탈메틸화가 빈번하다.

크라프초 반응의 메커니즘

아네톨, 수산화 칼륨(KOH), 알코올의 혼합물을 오토클레이브에서 가열하였다. 이 반응의 생성물로 예상된 것은 아놀이었지만 찰스 도즈는 모액에서 반응성이 매우 높은 다이아놀이라고 하는 이량체와 생성물도 발견했다.

N-탈메틸화[편집]

3차 아민의 N-탈메틸화는 사이아노젠 브로마이드(BrCN)을 시약으로 사용하여 해당하는 노르- 유도체를 생성하는 폰 브라운 반응에 의해 수행된다. 사이아노젠 브로마이드(BrCN)가 클로로폼산 에틸로 대체된 폰 브라운 반응의 현대적 변형이 개발되었다. 아레콜린으로부터 파록세틴을 제조하는 것은 예를 들어 GSK-372,475의 합성 뿐만 아니라 이 반응의 응용이다.

같이 보기[편집]

각주[편집]

  1. ↑ Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. (2001). 《Organic Chemistry》. Oxford, Oxfordshire: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-850346-0. 
  2. ↑ Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), 《Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure》 6판, New York: Wiley-Interscience, ISBN 978-0-471-72091-1 
  3. ↑ Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). 《The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences》. New York: Wiley. ISBN 978-0-470-01672-5. 
  4. ↑ Kohli RM, Zhang Y (October 2013). “TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation”. 《Nature》 502 (7472): 472–9. Bibcode:2013Natur.502..472K. doi:10.1038/nature12750. PMC 4046508. PMID 24153300. 
  5. ↑ Pietzke, Matthias; Meiser, Johannes; Vazquez, Alexei (2020). “Formate Metabolism in Health and Disease”. 《Molecular Metabolism》 33: 23–37. doi:10.1016/j.molmet.2019.05.012. PMC 7056922. PMID 31402327. 
  6. ↑ W. Boerjan; J. Ralph; M. Baucher (June 2003). “Lignin biosynthesis”. 《Annu. Rev. Plant Biol.》 54 (1): 519–549. doi:10.1146/annurev.arplant.54.031902.134938. PMID 14503002. 
  7. ↑ Irwin A. Pearl (1949). “Protocatechulic Acid”. 《Organic Syntheses》 29: 85. ; 《Collective Volume》 3, 745쪽 
  8. ↑ Robert E. Ireland; David M. Walba (1977). 《Organic Syntheses》 56. 44쪽. doi:10.1002/0471264180.os056.11. ISBN 978-0471264224. 
  9. ↑ “ORCINOL MONOMETHYL ETHER”. 《orgsyn.org》 (영어). 2019년 2월 23일에 확인함. 
  10. ↑ Lawson, J. A.; DeGraw, J. I. (1977). “An improved method for O-demethylation of codeine”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 20 (1): 165–166. doi:10.1021/jm00211a037. ISSN 0022-2623. PMID 833817. 
  11. ↑ Hassner, Alfred; Stumer, C. (2002). 《Organic syntheses based on name reactions》 2판. Amsterdam: Pergamon. ISBN 9780080513348. OCLC 190810761. 
  12. ↑ 가 나 Burwell, Robert L. (1954년 8월 1일). “The Cleavage of Ethers”. 《Chemical Reviews》 54 (4): 615–685. doi:10.1021/cr60170a003. ISSN 0009-2665. 
  13. ↑ Vollhardt, Peter; Schore, Neil (2014년 1월 1일). 《Organic chemistry : structure and function》 Seven판. New York, NY. ISBN 9781464120275. OCLC 866584251. 
  14. ↑ Streitwieser, Andrew; Heathcock, Clayton H.; Kosower, Edward M. (1992). 《Introduction to organic chemistry》 4판. Upper Saddle River, N.J.: Prentice Hall. ISBN 978-0139738500. OCLC 52836313. 
  15. ↑ Zuo, Li; Yao, Shanyan; Wang, Wei; Duan, Wenhu (June 2008). “An efficient method for demethylation of aryl methyl ethers”. 《Tetrahedron Letters》 (영어) 49 (25): 4054–4056. doi:10.1016/j.tetlet.2008.04.070. 
  16. ↑ J. F. W. McOmie, D. E. West (1969). “3,3'-Dihydroxybiphenyl”. 《Organic Syntheses》 49: 13. ; 《Collective Volume》 5, 412쪽 
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