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베타 산화

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베타 산화(β oxidation)는 지방산의 이화작용 중 첫 번째 과정이다. 베타 산화는 미토콘드리아에서 지방산이 분해되어 아세틸 조효소 A(아세틸-CoA)와 NADH, FADH2를 생산하는 과정이다. 아세틸 조효소 A는 시트르산 회로에 들어가고, NADH와 FADH2는 전자전달계에서 사용된다. 지방산 이화작용의 두 번째 단계에서는 아세틸-CoA를 산화하고 이산화탄소가 부산물로 생산되고, 마지막으로 전자 운반체에서 전자전달계로 전자가 전달된다.

지방산이 산화되기 위해서는 미토콘드리아 기질로 들어가는 활성화 과정이 필요하다. 지방산 아실-CoA의 아실 사슬이 탄소 10개 이상으로 이루어져 있으면 카르니틴과 반응하여 아실카르니틴을 생성하고, 아실-카르니틴 수송체(translocase)에 의해 미토콘드리아 내막 안쪽으로 이동한다. 지방산 아실-CoA가 탄소수 10개 미만일 때는 간단히 확산되어 미토콘드리아 내막을 관통한다.

지방산이 미토콘드리아 기질에 들어오면 베타 산화가 시작된다.

  1. 긴 지방산 사슬이 탈수소화되고 α 탄소(C-2)와 β 탄소(C-3) 사이에 트랜스형 이중 결합을 만들어 트랜스-Δ2-에노일-CoA를 생성한다. 아실-CoA 탈수소효소(acyl-CoA dehydratase)가 이 반응을 촉매 작용하고, FAD를 전자 받개로 이용하여 FADH2로 환원한다.
  2. 트랜스-Δ2-에노일-CoA의 이중 결합이 수화되어 L-β-하이드록시아실-CoA가 된다. 에노일-CoA 수화효소(enoyl-CoA hydratase)가 촉매 작용한다.
  3. L-β-하이드록시아실-CoA가 다시 탈수소화되어 β-케토아실-CoA가 된다. β-하이드록시아실-CoA 탈수소효소가 촉매 작용하고, NAD를 전자 받개로 이용한다.
  4. β-케토아실-CoA의 α 탄소(C-2)와 β 탄소(C-3) 사이에 가(加)싸이올 분해(thiolysis)가 일어난다. 새로운 조효소 A(CoA) 분자가 β 탄소(C-3)를 공격(친핵성)하고 결합을 끊을 때 싸이올레이스가 반응을 촉매 작용한다. 이 반응으로 첫 번째 탄소 두 개가 아세틸-CoA 형태로 떨어져 나오고, 아실-CoA의 지방산 사슬은 탄소 두 개가 감소한다. 이 과정이 반복되어 지방산 사슬의 모든 탄소가 아세틸-CoA로 전환된다.

지방산은 신체 대부분의 조직에서 산화된다. 부신 수질과 같은 몇몇 조직은 지방산을 에너지원으로 사용하지 않고 탄수화물을 이용한다.

지방산 활성화와 수송

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세포질에서 미토콘드리아 기질로 아실-CoA가 운반되는 과정(지방산 수송 시스템)

유리 지방산은 음전하를 띠기 때문에 세포막을 관통할 수 없고, SLC27족 지방산 수송체와 같은 수송체 단백질에 의해 세포 내로 들어간다.[1][2] 세포질액에 들어온 지방산은 긴 사슬 아실-CoA 합성효소(synthetase)에 의해 활성화된다. 지방산은 ATP와 반응하여 아데닐산과 무기 인산을 공급받고, 유리 조효소 A와 반응하여 지방산 아실-CoA 에스터와 AMP를 생성한다. 아실-CoA 에스터는 미토콘드리아로 이동하여 산화되거나 세포질에 남아 막지질을 합성하는데 쓰인다.[3] 지방산 산화를 위한 일차처리(priming)는 카르니틴 왕복통로[3][4]를 통하여 이루어진다.

  1. 아실-CoA가 카르니틴의 하이드록시기로 전이된다. 이 반응은 세포질에 있는 사이토졸(Cytosol)에 위치하는 카르니틴 팔미토일 전이효소 I(팔미토일전이효소)이 촉매 작용한다.
  2. 미토콘드리아막에 위치한 카르니틴-아실카르니틴 수송체(translocase)가 아실카르니틴을 미토콘드리아 기질로 이동시킨다.
  3. 미토콘드리아 내막에 있는 카르니틴 아실 전이효소 II(팔미토일 전이효소)가 아실카르니틴을 다시 아실-CoA로 전환한다. 유리 카르니틴은 다시 세포질로 돌아간다.

지방산의 베타 산화

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탄소수가 짝수인 포화 지방산

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미토콘드리아에 들어온 짝수 포화 지방산은 아래와 같이 4단계의 베타 산화를 반복하면서 한 번에 탄소를 두 개 단위(아세틸-CoA)로 방출한다.

설명 반응 효소 산물
FAD에 의한 산화(탈수소화} : 아실-CoA 탈수소효소에 의한 지방산 산화의 첫 단계. C-2와 C-3 사이에 이중 결합을 형성한다.
아실-CoA 탈수소효소 트랜스-Δ2-에노일-CoA
수화 : C-2와 C-3 사이 결합의 수화. 이 반응은 입체특이적으로, L형 이성질체만 생성한다.
에노일-CoA 수화효소 L-β-하이드록시아실-CoA
NAD+에 의한 산화 : L-β-하이드록실-CoA의 하이드록시기가 산화되어 케톤기로 전환된다.
3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 β-케토아실-CoA
가(加) 싸이올분해(thyolysis) : 새로운 조효소 A 분자의 싸이올기가 β-케토아실-CoA를 자른다. 싸이올은 C-2와 C-3 사이에 결합한다.
β-케토싸이올레이스 아세틸-CoA 분자 하나와 탄소 2개가 짧아진 아실-CoA 분자 하나

이 과정은 지방산 사슬 전체가 아세틸-CoA 단위로 쪼개질 때까지 반복된다. 마지막 베타 산화 주기에는 아실-CoA 대신 아세틸-CoA가 생성되므로 최종 산물로 아세틸-CoA 두 개가 생성된다. 각 주기에는 아실-CoA가 탄소 원자 두 개씩 짧아지고, FADH2와 NADH, 아세틸-CoA 각각 한 분자가 생성된다.

탄소수가 홀수인 포화 지방산

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일반적으로 탄소수가 홀수인 지방산은 식물과 몇몇 해양 생물에서 발견된다. 반추동물은 혹위에서 탄수화물을 발효시켜 탄소가 3개인 프로피온산을 다량 생산한다.[5]

탄소수가 홀수인 지방산 사슬은 짝수인 사슬과 같은 방식으로 산화되지만, 마지막에 생성되는 것이 아세틸-CoA 두 분자가 아니라 프로피오닐-CoA와 아세틸-CoA이다.

프로피오닐-CoA는 중탄산염의 탄소가 프로피오닐-CoA의 가운데 탄소에 부가되어 D-메틸말로닐-CoA가 된다. 이 반응에는 바이오틴 보조인자와 ATP, 프로피오닐-CoA 카복실레이스가 참여한다. D형 입체형태(conformation)는 효소 메틸말로닐-CoA 에피머레이스에 의하여 L형 입체형태로 전환되고, 메틸말로닐-CoA 뮤테이스(조효소 B12가 필요)는 L형 입체형태 분자내 원자를 재배치하여 석시닐-CoA를 생산한다. 석시닐-CoA는 시트르산 회로로 들어간다.

아세틸-CoA가 이미 존재하는 옥살로아세트산과의 축합으로 시트르산 회로에 들어가는 반면, 석시닐-CoA는 그 자체로 반응에 참여하므로 석신산염은 회로를 순환하는 분자들과 섞여 실제로 대사되지는 않는다. 시트르산 회로의 중간체가 과도하게 많아 아스파르트산이나 글루탐산 합성과 같이 중간체를 쓰는 반응(cataplerotic reaction)으로 균형을 유지할 수 있는 수준을 벗어나면, 간과 콩팥(신장)에서 중간체 일부가 포스포엔올피루브산 카복시키네이스를 통하여 포도당신생합성 경로로 빠져 유리 포도당으로 전환된다.[6]

불포화 지방산

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불포화 지방산의 베타 산화

불포화 지방산은 시스 결합을 가지고 있어서 트랜스-Δ2 결합의 형성을 방해한다. 이를 해결하는 효소가 에노일-CoA 이성질화효소와 2,4-다이에노일-CoA 환원효소이다.

불포화 지방산의 입체형태와는 상관없이, 베타 산화는 탄화수소 사슬에 이중결합이 있어서 아실-CoA 탈수소효소 혹은 에노일-CoA 수화효소의 기질이 되지 못할 때까지 포화 지방산과 같은 양상으로 일어난다.

  • 아실-CoA가 시스-Δ3 결합을 포함하고 있으면 시스-Δ3-에노일-CoA 이성질화효소가 시스 결합을 기질이 될 수 있는 트랜스-Δ2 결합으로 전환한다.
  • 아실-CoA가 시스-Δ4 결합을 포함하고 있어 탈수소반응을 통하여 2,4-다이에노일 중간체를 형성하면 에노일-CoA 수화효소의 기질이 될 수 없다. 그러나 2,4-다이에노일-CoA 환원효소가 NADPH로 중간체를 환원하여 트랜스-Δ3-에노일-CoA를 생산하면 위와 마찬가지로 에노일-CoA 이성질화효소를 통하여 적당한 중간체로 전환될 수 있다.

요약하자면, 이중결합을 홀수 개 가진 지방산은 이성질화효소가 처리하고, 짝수 개 가진 지방산은 환원효소를 통해 이중결합을 홀수 개 가진 지방산으로 변한다.

과산화소체에서의 산화

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지방산 산화는 과산화소체에서 일어난다. 과산화소체에서 일어나는 산화는 옥타노일-CoA에서 정지된다. 탄소수 22개 이상으로 긴 사슬을 가진 지방산, 가지 달린 지방산,[7] 프로스타글란딘과 류코트라이엔 일부[8]는 과산화소체에서 산화가 개시되고, 이어서 미토콘드리아에서 산화를 계속한다.[9]

과산화소체에서 일어나는 산화는 ATP 합성과 짝지어서 일어나지 않는다는 점이 특이적이다. 고에너지 전자는 산소에 전달되어 과산화수소(H2O2)를 생성하고, 열이 발생한다.[10] 과산화소체 내에서만 발견되는 카탈레이스가 H2O2를 물과 산소로 전환한다.

과산화소체에서 일어나는 베타 산화에는 과산화소체와 매우 긴 사슬 지방산(very long fatty acid, VLFA)에 특이적인 효소가 필요하다. 이들과 미토콘드리아 효소 사이의 차이점은 다음과 같다.

  • 과산화소체의 베타 산화에는 미토콘드리아의 카르니틴 아실전이효소 I과 II 대신 과산화소체 카르니틴 아실전이효소가 필수적이다. 과산화소체 카르니틴 아실전이효소가 활성화된 아실기가 계속해서 분해되도록 미토콘드리아로 수송한다.
  • 과산화소체에서 일어나는 산화 첫 단계는 아실-CoA 산화효소가 촉매 작용한다.
  • 지방산 산화 세 번째 단계에서 생산된 NADH는 과산화소체에서 다시 산화되지 못하므로 환원당량이 세포질액으로 운반된다.
  • 과산화소체의 β-케토타이올레이스는 미토콘드리아의 그것과는 다른 효소 특이성을 갖는다.

지방 비율이 높은 식사나 클로피브레이트(clofibrate)와 같은 저지질혈증 약물을 투여하면 과산화소체에서 지방산 산화가 유도된다.[10]

에너지 생산량

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NADH가 3 ATP, FADH2가 2 ATP, 시트르산 회로가 최대 회전하였을 때 12 ATP를 생산한다고 가정한 경우 각 산화 주기에서는 이론적으로 최대 17 ATP가 생산될 수 있다. 실제로는 NADH 한 분자가 2.5 ATP, FADH2가 1.5 ATP, 시트르산 회로가 10 ATP를 생산하므로 일반적으로 14 ATP에 가깝다.

짝수 지방산 사슬을 가진 포화 지방산(C2n)은 번의 산화 과정을 거치고, 지방산의 활성화 과정에서 2 ATP가 손실된다. 따라서 총 ATP 생산량은 다음과 같다.

총 ATP 생산량

예를 들어, 팔미트산(C16, n=8)의 ATP 생산량은 ATP이다.

에너지원 ATP 계
(8-1) FADH2 x 1.5 ATP = 10.5 ATP
(8-1) NADH x 2.5 ATP = 17.5 ATP
8 acetyl CoA x 10 ATP = 80 ATP
활성화 = -2 ATP
최종 = 106 ATP

불포화 지방산의 베타 산화 과정에는 효소가 더 필요하므로 ATP 생산량에 차이가 있다.

임상에서

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베타 산화 경로에는 최소 25개의 효소 혹은 특이적 수송 단백질이 관여한다.[11] 이들 중 18개가 인간 질병과 연관이 있다.

같이 보기

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각주

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  1. ↑ Stahl A (2004년 2월). “A current review of fatty acid transport proteins (SLC27)”. 《Pflugers Arch.》 (영어) 447 (5): 722–7. doi:10.1007/s00424-003-1106-z. PMID 12856180. 
  2. ↑ Anderson CM, Stahl A (2013). “SLC27 fatty acid transport proteins”. 《Mol. Aspects Med.》 (영어) 34 (2-3): 516–28. doi:10.1016/j.mam.2012.07.010. PMC 3602789. PMID 23506886. 
  3. ↑ 가 나 DAVID L. NELSON (2010년 5월 30일). 〈17장 지방산의 이화〉. 백형환, 윤경식, 김호식 외 역. 《레닌저 생화학》 하 5판. 월드사이언스. 650–652쪽. ISBN 978-89-5881-152-7. 
  4. ↑ Sweety Mehta (2013년 10월 6일). “Activation and Transportation of Fatty Acids to the Mitochondria via the Carnitine Shuttle with Animation” (영어). PharmaXChange.info. 2014년 10월 21일에 확인함. 
  5. ↑ DAVID L. NELSON (2010년 5월 30일). 〈17장 지방산의 이화〉. 백형환, 윤경식, 김호식 외 역. 《레닌저 생화학》 하 5판. 월드사이언스. 657쪽. ISBN 978-89-5881-152-7. 
  6. ↑ King, Michael. “Gluconeogenesis: Synthesis of New Glucose”. 《Subsection: "Propionate"》 (영어). themedicalbiochemistrypage.org, LLC. 2013년 3월 20일에 확인함. 
  7. ↑ Singh I (1997년 2월). “Biochemistry of peroxisomes in health and disease”. 《Mol. Cell. Biochem.》 (영어) 167 (1-2): 1–29. PMID 9059978. 
  8. ↑ G. Gordon Gibson, Brian G. Lake (2013년 4월 8일). 《Peroxisomes: Biology and Importance in Toxicology and Medicine》 (영어). CRC Press. 69쪽. ISBN 978-0-203-48151-6. 2014년 10월 21일에 확인함. 
  9. ↑ “Fatty Acid Oxidation” (영어). 2014년 11월 1일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2014년 10월 21일에 확인함. 
  10. ↑ 가 나 DAVID L. NELSON (2010년 5월 30일). 〈17장 지방산의 이화〉. 백형환, 윤경식, 김호식 외 역. 《레닌저 생화학》 하 5판. 월드사이언스. 662쪽. ISBN 978-89-5881-152-7. 
  11. ↑ Tein, Ingrid (2013). “Disorders of fatty acid oxidation”. 《Handbook of Clinical Neurology》 (영어) 113: 1675–1688. doi:10.1016/B978-0-444-59565-2.00035-6. 
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