포도당 6-인산 이성질화효소

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포도당 6-인산 이성질화효소
토끼의 포도당 6-인산 이성질화효소 이량체
식별자
EC 번호5.3.1.9
CAS 번호9001-41-6
데이터베이스
IntEnzIntEnz view
BRENDABRENDA entry
ExPASyNiceZyme view
KEGGKEGG entry
MetaCycmetabolic pathway
PRIAMprofile
PDB 구조RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
유전자 온톨로지AmiGO / QuickGO

포도당 6-인산 이성질화효소(영어: glucose 6-phosphate isomerase, GPI) (EC 5.3.1.9)는 사람에서 19번 염색체 상의 GPI 유전자에 의해 암호화되는 효소이다.[1] 포스포헥소스 이성질화효소(영어: phosphohexose isomerase, PHI) 또는 포스포글루코스 이성질화효소(영어: phosphoglucose isomerase/phosphoglucoisomerase, PGI)라고도 한다. 이 유전자는 글루코스 인산 이성질화효소 단백질 군(群)의 구성원을 암호화한다. 암호화된 단백질은 기계적으로 구분된 여러 가지 기능들을 수행하는 능력에 근거하여 문라이팅 단백질(moonlighting protein)로 확인되었다. 세포질에서 이 유전자의 생성물은 포도당 6-인산(G6P)과 과당 6-인산(F6P)을 상호전환시키는 해당과정의 효소(포도당 6-인산 이성질화효소)로 기능을 한다. 세포 외적으로, 암호화된 단백질(또한 뉴로류킨으로도 지칭됨)은 골격근의 운동 뉴런 및 감각 뉴런의 생존을 촉진하는 신경영양인자 및 면역글로불린 분비를 유도하는 림포카인으로 기능을 한다. 암호화된 단백질은 또한 종양에서 분비된 사이토카인 및 혈관신생인자로서의 추가적인 기능에 기초하여 자가분비 운동성 인자(autocrine motility factor, AMF)로 지칭된다. 이 유전자의 결함은 비구형적혈구 용혈성 빈혈의 원인이며, 심각한 효소의 결핍은 태아수종, 신생아 사망 및 신경학적 손상과 관련될 수 있다. 선택적 스플라이싱은 다수의 전사물을 생성시킬 수 있다. [2014년 1월 RefSeq 제공][2]

구조[편집]

포도당 6-인산 이성질화효소는 두 개의 동일한 단위체로 구성된 64 kDa의 이량체이다.[3][4] 두 개의 단위체는 두 개의 돌출부를 통해 상호작용을 한다. 각 단위체의 활성 부위는 두 개의 도메인과 이량체 계면 사이의 틈에 의해 형성된다.[3]

포도당 6-인산 이성질화효소는 두 개의 도메인으로 구성되는데, 하나는 큰 도메인이라고 불리는 두 개의 부분으로 구성되고, 다른 하나는 작은 도메인이라고 불리는 부분으로 구성된다.[5] 2개의 도메인은 각각 αβα 샌드위치이고, 작은 도메인은 α-나선으로 둘러싸인 5가닥의 β-시트를 가지고 있고, 큰 도메인은 6가닥의 β-시트를 가지고 있다.[3] N-말단에 위치한 큰 도메인 및 각각의 단량체의 C-말단은 또한 팔 모양의 돌출부를 포함하고 있다.[5][6] 작은 도메인의 몇몇 잔기들은 인산염과 결합하는 역할을 하는 반면, 큰 도메인 및 C-말단 도메인의 다른 잔기들, 특히 His388은 포도당 6-인산 이성질화효소에 의해 촉매되는 당의 개환(開環) 단계에서 중요하다. 이성질화 활성은 이량체 계면에서 일어나기 때문에 포도당 6-인산 이성질화효소의 이량체 구조는 이 효소의 촉매 기능에 중요하다.[6]

포도당 6-인산 이성질화효소의 세린 잔기의 인산화는 그 분비 형태에 대한 입체 구조의 변화를 유도한다고 가정된다.[4]

메커니즘[편집]

포도당 6-인산 이성질화효소와 과당 6-인산(알도스에서 케토스로)을 상호전환하는 데 사용되는 메커니즘은 포도당 고리를 열고, 엔다이올 중간생성물을 통해 포도당을 과당으로 이성질화하고, 과당 고리를 닫는 3가지 주요 단계로 구성된다.[7]

포도당의 이성질화[편집]

포도당 6-인산 이성질화효소에 의한 포도당 6-인산과 과당 6-인산의 상호전환, ΔG'°= 1.7 kJ/mol

포도당 6-인산은 피라노스 형태로 포도당 6-인산 이성질화효소에 의해 결합한다. 고리는 C5 산소를 양성자화시키는 His388및 C1 하이드록실기를 탈양성자화시키는 Lys518에 의해 "푸시-풀(push-pull)" 메커니즘으로 열린다. 이는 사슬형 알도스를 생성하게 한다. 이어서 기질을 C3-C4 결합 주위에서 회전시켜 이성질화를 위해 기질을 위치시킨다. 이 지점에서 Glu357은 C2를 탈양성자화시켜 Arg272에 의해 안정화된 시스-엔다이올레이트 중간생성물을 생성시킨다. 이성질화를 완료하기 위해 Glu357은 양성자를 C1에 제공하고, C2의 하이드록실기는 양성자를 잃고, 사슬형 케토스인 과당 6-인산이 생성된다. 마지막으로 고리는 C3-C4 결합에 대해 기질을 다시 회전시키고 Lys518로 C5 하이드록실기를 탈양성자화시킴으로써 닫힌다.[8]

기능[편집]

이 유전자는 포도당 6-인산 이성질화효소 패밀리에 속한다.[2] 이 유전자에 의해 암호화된 포도당 6-인산 이성질화효소는 포도당 6-인산과 과당 6-인산 사이의 가역적인 이성질화를 촉매하는 이량체 효소이다.[9][10] 반응이 가역적이기 때문에 그 방향은 포도당 6-인산 및 과당 6-인산의 농도에 의해 결정된다.[6]

포도당 6-인산 ⇄ 과당 6-인산

포도당 6-인산 이성질화효소는 세포 내부와 외부에서 다른 기능을 가지고 있다. 세포질에서 단백질은 오탄당 인산 경로뿐만 아니라 해당과정 및 포도당신생합성에 관여한다.[6] 세포 외부에서 포도당 6-인산 이성질화효소는 뉴로류킨이라 불리는 척수 뉴런 및 감각 뉴런에 대한 신경영양인자로 기능한다.[10] 동일한 단백질은 또한 암세포에 의해 분비되는 데, 이는 자가분비 운동성 인자[11]라고 하며, 전이를 자극한다.[12] 세포 외 포도당 6-인산 이성질화효소는 또한 성숙 인자로 기능하는 것으로 알려져 있다.[6][10]

뉴로류킨[편집]

원래 별개의 단백질로 취급되었지만, 복제 기술은 포도당 6-인산 이성질화효소가 단백질 뉴로류킨(neuroleukin)과 거의 동일하다는 것을 증명했다.[13] 뉴로류킨은 척수 뉴런 및 감각 뉴런의 신경영양인자이다. 뉴로류킨은 근육, 뇌, 심장 및 콩팥에서 대량으로 발견된다.[14] 뉴로류킨은 또한 렉틴에 의해 자극된 T 세포에 의해 분비된 림포카인으로 작용한다. 뉴로류킨은 항체 분비 세포를 활성화시키는 반응의 일부로서 B 세포에서 면역글로불린 분비를 유도한다.[15]

자가분비 운동성 인자[편집]

클로닝 실험은 또한 포도당 6-인산 이성질화효소가 자가분비 운동성 인자(autocrine motility factor, AMF)로 알려진 단백질과 동일하다는 것을 밝혀냈다.[16] 암세포에 의해 생성되고 분비되는 자가분비 운동성 인자는 생장인자로서 세포의 성장 및 운동성을 자극한다.[17] 자가분비 운동성 인자는 MAPK/ERK 경로 또는 PI3K/AKT 경로를 활성화시켜 암 전이에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.[18][19][20] PI3K/AKT 경로에서, AMF는 gp78/AMFR과 상호작용을 하여 소포체 칼슘 방출을 조절하고, 따라서 소포체 스트레스에 반응하여 아폽토시스로부터 보호한다.[18]

원핵생물의 이기능성 포도당 6-인산 이성질화효소[편집]

일부 고균 및 세균에서 포도당 6-인산 이성질화효소 또한 만노스 6-인산 이성질화효소 활성을 나타내는 이기능성(二機能性) 효소이다. 진핵생물의 포도당 6-인산 이성질화효소와 밀접한 관련이 없지만, 이기능성 효소는 서열이 통상적인 포도당 6-인산 이성질호효소에서 당 인산 결합 부위를 형성하는 트레오닌 및 세린의 클러스터를 포함할 정도로 충분히 유사하다. 포도당 6-인산 이성질화효소는 포도당 6-인산과 과당 6-인산의 상호전환을 위해 포도당의 개환(開環) 및 이성질화에 동일한 메커니즘을 사용하는 것으로 생각된다.[21]

임상적 중요성[편집]

포도당 6-인산 이성질화효소의 결핍은 해당과정을 촉매하는 효소의 결핍으로 인한 용혈성 빈혈의 4%를 차지한다.[9][10][22][23] 최근에 몇몇 포도당 6-인산 이성질화효소의 결핍 사례가 확인되었다.[24]

혈청의 포도당 6-인산 이성질화효소의 증가는 대장암, 유방암, 폐암, 신장암 및 기타 암에 대한 예후 바이오마커로 사용되어 왔다.[4][10] 자가분비 운동성 인자로서, 포도당 6-인산 이성질화효소는 침습 및 전이 동안 세포 이동을 조절하는 데 기인한다.[4] 한 연구에 따르면 유방 종양 스페로이드(BTS)의 외부층이 포도당 6-인산 이성질화효소를 분비하여, 유방 종양 스페로이드에서 상피간엽 전환(EMT), 침습 및 전이를 유도한다. 포도당 6-인산 이성질화효소의 저해제인 ERI4P 및 6PG는 BTS의 전이를 차단하지만, BTS의 해당과정 또는 섬유아세포의 생존력은 차단하지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 포도당 6-인산 이성질화효소는 정상 세포가 아닌 종양 세포에 의해 독점적으로 분비된다. 이러한 이유로, 포도당 6-인산 이성질화효소 저해제는 항암 치료에 대한 보다 안전하고 표적화된 접근법일 수 있다.[25] 또한, 포도당 6-인산 이성질화효소는 HER2의 발현을 향상시키고, HER2의 과발현은 포도당 6-인산 이성질화효소의 발현을 향상시키는 등 주요 유방암 치료 표적인 HER2와의 양성 피드백 루프에 참여한다. 결과적으로 포도당 6-인산 이성질화효소의 활성은 트라스투주맙을 사용한 HER2 기반 치료법에 대한 유방암 세포에 내성을 부여할 가능성이 높으며, 환자 치료시 추가적인 대상으로 고려해야 한다.[20]

상호 작용[편집]

포도당 6-인산 이성질화효소는

같이 보기[편집]

각주[편집]

  1. ↑ “UniProtKB: P06744 (G6PI_HUMAN)”. 
  2. ↑ 가 나 “Entrez Gene: GPI glucose phosphate isomerase”. 
  3. ↑ 가 나 다 Jeffery CJ, Bahnson BJ, Chien W, Ringe D, Petsko GA (February 2000). “Crystal structure of rabbit phosphoglucose isomerase, a glycolytic enzyme that moonlights as neuroleukin, autocrine motility factor, and differentiation mediator”. 《Biochemistry》 39 (5): 955–64. doi:10.1021/bi991604m. PMID 10653639. 
  4. ↑ 가 나 다 라 Haga A, Niinaka Y, Raz A (2000). “Phosphohexose isomerase/autocrine motility factor/neuroleukin/maturation factor is a multifunctional phosphoprotein.”. 《Biochim. Biophys. Acta》 1480 (1–2): 235–44. doi:10.1016/s0167-4838(00)00075-3. PMID 11004567. 
  5. ↑ 가 나 Sun YJ, Chou CC, Chen WS, Wu RT, Meng M, Hsiao CD (May 1999). “The crystal structure of a multifunctional protein: phosphoglucose isomerase/autocrine motility factor/neuroleukin”. 《Proc Natl Acad Sci U S A》 96 (10): 5412–5417. doi:10.1073/pnas.96.10.5412. PMC 21873. PMID 10318897. 
  6. ↑ 가 나 다 라 마 Cordeiro, AT; Godoi, PH; Silva, CH; Garratt, RC; Oliva, G; Thiemann, OH (2003년 2월 21일). “Crystal structure of human phosphoglucose isomerase and analysis of the initial catalytic steps.”. 《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics》 1645 (2): 117–22. doi:10.1016/s1570-9639(02)00464-8. PMID 12573240. 
  7. ↑ Read J, Pearce J, Li X, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C (June 2001). “The crystal structure of human phosphoglucose isomerase at 1.6 A resolution: implications for catalytic mechanism, cytokine activity and haemolytic anaemia”. 《J Mol Biol》 309 (2): 447–63. doi:10.1006/jmbi.2001.4680. PMID 11371164. 
  8. ↑ Graham Solomons JT, Zimmerly EM, Burns S, Krishnamurthy N, Swan MK, Krings S, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C (September 2004). “The crystal structure of mouse phosphoglucose isomerase at 1.6A resolution and its complex with glucose 6-phosphate reveals the catalytic mechanism of sugar ring opening”. 《J Mol Biol》 342 (3): 847–60. doi:10.1016/j.jmb.2004.07.085. PMID 15342241. 
  9. ↑ 가 나 Kugler W, Lakomek M (March 2000). “Glucose-6-phosphate isomerase deficiency”. 《Best Practice & Research Clinical Haematology》 13 (1): 89–101. doi:10.1053/beha.1999.0059. PMID 10916680. 
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  11. ↑ Dobashi Y, Watanabe H, Sato Y, 외. (December 2006). “Differential expression and pathological significance of autocrine motility factor/glucose-6-phosphate isomerase expression in human lung carcinomas”. 《J. Pathol.》 210 (4): 431–40. doi:10.1002/path.2069. PMID 17029220. 
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  16. ↑ Watanabe H, Takehana K, Date M, Shinozaki T, Raz A (July 1996). “Tumor cell autocrine motility factor is the neuroleukin/phosphohexose isomerase polypeptide”. 《Cancer Res.》 56 (13): 2960–3. PMID 8674049. 
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  18. ↑ 가 나 다 Fu, M; Li, L; Albrecht, T; Johnson, JD; Kojic, LD; Nabi, IR (June 2011). “Autocrine motility factor/phosphoglucose isomerase regulates ER stress and cell death through control of ER calcium release.”. 《Cell Death & Differentiation》 18 (6): 1057–70. doi:10.1038/cdd.2010.181. PMC 3131941. PMID 21252914. 
  19. ↑ Liotta LA, Mandler R, Murano G, Katz DA, Gordon RK, Chiang PK, Schiffmann E (May 1986). “Tumor cell autocrine motility factor”. 《Proc Natl Acad Sci U S A》 83 (10): 3302–6. doi:10.1073/pnas.83.10.3302. PMC 323501. PMID 3085086. 
  20. ↑ 가 나 다 라 Kho, DH; Nangia-Makker, P; Balan, V; Hogan, V; Tait, L; Wang, Y; Raz, A (2013년 2월 15일). “Autocrine motility factor promotes HER2 cleavage and signaling in breast cancer cells.”. 《Cancer Research》 73 (4): 1411–9. doi:10.1158/0008-5472.can-12-2149. PMC 3577983. PMID 23248119. 
  21. ↑ Swan MK, Hansen T, Schonheit P, Davies C (September 2004). “A novel phosphoglucose isomerase (PGI)/phosphomannose isomerase from the crenarchaeon Pyrobaculum aerophilum is a member of the PGI superfamily: structural evidence at 1.16-A resolution”. 《J. Biol. Chem.》 279 (38): 39838–45. doi:10.1074/jbc.M406855200. PMID 15252053. 
  22. ↑ Walker JI, Layton DM, Bellingham AJ, Morgan MJ, Faik P (March 1993). “DNA sequence abnormalities in human glucose 6-phosphate isomerase deficiency”. 《Hum. Mol. Genet.》 2 (3): 327–9. doi:10.1093/hmg/2.3.327. PMID 8499925. 
  23. ↑ Kanno H, Fujii H, Hirono A, Ishida Y, Ohga S, Fukumoto Y, Matsuzawa K, Ogawa S, Miwa S (September 1996). “Molecular analysis of glucose phosphate isomerase deficiency associated with hereditary hemolytic anemia”. 《Blood》 88 (6): 2321–5. doi:10.1182/blood.V88.6.2321.bloodjournal8862321. PMID 8822954. 
  24. ↑ “GPI Deficiency”. 2014년 5월 17일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2020년 9월 2일에 확인함. 
  25. ↑ Gallardo-Pérez, JC; Rivero-Segura, NA; Marín-Hernández, A; Moreno-Sánchez, R; Rodríguez-Enríquez, S (June 2014). “GPI/AMF inhibition blocks the development of the metastatic phenotype of mature multi-cellular tumor spheroids.”. 《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》 1843 (6): 1043–53. doi:10.1016/j.bbamcr.2014.01.013. PMID 24440856. 

더 읽을거리[편집]

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외부 링크[편집]

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