포도당 6-인산 탈수소효소

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포도당 6-인산 탈수소효소, NAD 결합 도메인
류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)의 포도당 6-인산 탈수소효소
식별자
상징G6PD_N
PfamPF00479
Pfam clanCL0063
InterProIPR022674
PROSITEPDOC00067
SCOP1dpg
SUPERFAMILY1dpg
포도당 6-인산 탈수소효소
식별자
EC 번호1.1.1.49
CAS 번호9001-40-5
데이터베이스
IntEnzIntEnz view
BRENDABRENDA entry
ExPASyNiceZyme view
KEGGKEGG entry
MetaCycmetabolic pathway
PRIAMprofile
PDB 구조RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
유전자 온톨로지AmiGO / QuickGO

포도당 6-인산 탈수소효소(영어: glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) (EC 1.1.1.49)는 다음과 같은 화학 반응을 촉매하는 세포질 효소이다.

D-포도당 6-인산 + NADP+ + H2O ⇄ 6-포스포-D-글루코노-1,5-락톤 + NADPH + H+

포도당 6-인산 탈수소효소는 조효소인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산(NADPH)의 수준을 유지하여 세포(예: 적혈구 등)에 환원 에너지를 공급하는 대사 경로인 오탄당 인산 경로에 참여한다. NADPH는 이러한 효소에서 글루타티온의 수준을 유지하여 과산화 수소와 같은 화합물로 인한 산화적 손상으로부터 세포를 보호한다.[1] 정량적으로 보다 더 중요한 것은 간, 유선, 지방 조직 및 부신과 같은 지방산 또는 아이소프레노이드 생합성에 관여하는 조직에 대한 NADPH의 생성이다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 포도당 6-인산을 산화시키면서 NADP+를 NADPH로 환원시킨다.[2]

임상적으로 포도당 6-인산 탈수소효소의 X 연관 유전적 결핍은 사람에서 비면역 용혈성 빈혈을 일으킨다.[3]

생물종에서의 분포[편집]

포도당 6-인산 탈수소효소는 세균에서 사람에 이르기까지 많은 생물종에 널리 분포되어 있다. 다른 생물체들에서 알려진 100가지 이상의 포도당 6-인산 탈수소효소의 다중 서열 정렬은 30~94% 범위의 서열 동일성을 나타낸다.[4] 사람의 포도당 6-인산 탈수소효소는 아미노산 서열에서 다른 종의 포도당 6-인산 탈수소효소 서열과 30% 이상의 동일성을 갖는다.[5] 사람은 또한 포도당 6-인산 탈수소효소를 암호화하는 단일 유전자의 두 가지 동질형을 가지고 있다.[6] 게다가 이 유전자에서 168가지의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다.[7] 이러한 돌연변이는 주로 아미노산 치환을 초래하는 미스센스 돌연변이이며,[8] 그 중 일부는 포도당 6-인산 탈수소효소의 결핍을 초래하지만 다른 돌연변이는 눈에 띄는 기능적 차이를 초래하지 않는 것으로 보인다.[8] 일부 과학자들은 사람의 포도당 6-인산 탈수소효소의 유전적 변이 중 일부가 말라리아 감염에 대한 적응의 결과라고 제안했다.[9]

다른 종들도 포도당 6-인산 탈수소효소의 변이를 경험한다. 고등 식물에서 포도당 6-인산 탈수소효소의 여러 동질형이 보고되었으며, 이는 세포질, 색소체의 스트로마 및 퍼옥시좀에 국한되어 있다.[10] 변형된 F420-의존성(NADP+-의존성과 반대) 포도당 6-인산 탈수소효소는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에서 발견되며, 결핵 치료와 관련이 있다.[11] 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)에서 발견되는 세균성 포도당 6-인산 탈수소효소는 포도당 6-인산(G6P) 외에도 4-하이드록시노넨알에 대해 반응성인 것으로 나타났다.[12]

효소 구조[편집]

포도당 6-인산 탈수소효소는 일반적으로 두 개의 동일한 단량체의 이량체로 발견된다.[8] pH와 같은 조건엣 따라 이러한 이량체는 자체적으로 이량체화되어 사량체를 형성할 수 있다.[5] 복합체의 각 단량체는 포도당 6-인산(G6P)에 결합하는 기질 결합 부위와 로스만 접힘을 사용하여 NADP+/NADPH에 결합하는 촉매 조효소 결합 부위를 가지고 있다.[4] 사람과 같은 일부 고등 생물의 경우 포도당 6-인산 탈수소효소는 NADP+ 구조 부위라고 불리는 추가 NADP+ 결합 부위를 포함하며, 이는 포도당 6-인산 탈수소효소에 의해 촉매되는 반응에 직접 참여하지 않는 것으로 보인다. NADP+ 구조 부위의 진화적 목적은 알려져 있지 않다.[4] 크기는 각 단량체의 길이가 약 500개의 아미노산(사람의 경우 514개의 아미노산)의 길이이다.[5]

2BHL에서 포도당 6-인산(G6P)과 결합한 포도당 6-인산 탈수소효소(G6PD)의 기질 결합 부위. 인은 주황색으로 표시되어 있다. 물의 산소 원자는 결정학적으로 빨간색 구체로 표시된다. 포도당 6-인산 탈수소효소의 보존된 9-펩타이드 서열 및 부분적으로 보존된 5-잔기 서열은 각각 밝은 파란색 및 밝은 자주색으로 표시되어 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소의 다른 모든 아미노산들은 검은색으로 표시되어 있다. 수소 결합 및 정전기적 상호작용은 녹색 점선으로 표시되어 있다. 모든 녹색 점선 기호(-)는 3.7 Å 미만의 거리를 나타낸다.

사람의 포도당 6-인산 탈수소효소와 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)의 포도당 6-인산 탈수소효소 사이의 기능적 및 구조적 보존은 다음과 같이 효소에서 널리 보존된 3개의 영역을 가리킨다. 3개의 영역은 기질 결합 부위의 9개의 잔기로 구성된 펩타이드인 RIDHYLGKE (사람의 포도당 6-인산 탈수소효소의 198~206번째 잔기), 뉴클레오타이드 결합 지문인 GxxGDLA (사람의 포도당 6-인산 탈수소효소의 38~44번째 잔기), 기질 결합 부위 근처에 부분적으로 보존된 서열인 EKPxG이며, 여기서 "x"는 가변적인 아미노산을 나타낸다.[4] 포도당 6-인산 탈수소효소의 결정 구조는 포도당 6-인산, 3분자의 물, 3분자의 리신, 1분자의 아르기닌, 2분자의 히스티딘, 2분자의 글루탐산 및 기타 극성 아미노산들을 포함하는 정전기적 상호작용 및 수소 결합의 광범위한 네트워크를 나타낸다.

172번 위치의 프롤린은 기질인 포도당 6-인산에 대해 Lys171을 올바르게 위치시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 정상인의 포도당 6-인산 탈수수효소의 두 가지 결정 구조에서 Pro172는 독점적으로 시스 입체구조로 나타나는 반면, 한 질병을 유발하는 돌연변이(변종 광동 R459L)의 결정 구조에서는 Pro172가 거의 독점적으로 트랜스 구조로 나타난다.[4]

일부 과학자들은 결정 구조에 접근하여 다른 돌연변이의 구조를 모델링하려고 시도했다. 예를 들어 포도당 6-인산 탈수소효소의 결핍으로 인한 효소병증의 드문 독일 가계에서 포도당 6-인산 탈수수효소의 돌연변이 부위는 NADP+ 결합 부위, 포도당 6-인산(G6P) 결합 부위 및 두 단량체 사이의 경계면 근처에 있는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 중요한 영역에서의 돌연변이는 포도당 6-인산 탈수소효소의 기능을 완전히 방해하지 않으면서 가능하다.[8] 실제로 대부분의 질병을 유발하는 포도당 6-인산 탈수소효소의 돌연변이는 NADP+ 구조 부위 근처에서 일어나는 것으로 나타났다.[13]

NADP+ 구조 부위[편집]

NADP+ 구조 부위는 기질 결합 부위와 촉매 조효소 NADP+ 결합 부위로부터 20Å 이상 떨어져 위치한다. 효소 촉매 반응에서의 목적은 수년 동안 불분명했다. 얼마 동안, NADP+가 구조 부위에 결합하는 것은 효소 단량체의 이량체화에 필요하다고 생각되었다. 그러나 이는 잘못된 것으로 드러났다.[13] 한편, 구조 부위에서 NADP+의 존재는 이량체의 이량체화를 촉진하여 효소 사량체를 형성하는 것으로 나타났다.[13] 또한 사량체 상태가 촉매 활성에 필요하다고 생각되었는데, 이 역시 잘못된 것으로 판명되었다.[13] NADP+ 구조 부위는 NADP+ 촉매 조효소 결합 부위와 상당히 다르며 뉴클레오타이드 결합 지문을 포함한다.

NADP+와 결합한 구조 부위는 이를 단단히 결합시키는 유리한 상호작용을 가지고 있다. 특히 4개의 물 분자와의 수소 결합을 통해 여러 원자에 걸쳐 확산되는 정전기 전하와 함께 수소 결합의 강력한 네트워크가 존재한다(그림 참조). 또한 π 시스템이 겹치는 결과를 초래하는 극도로 강력한 소수성 스태킹 상호작용의 세트가 있다.

Hydrogen bonding and electrostatic interaction network. All green dashes represent distances less than 3.8 Å
수소 결합 및 정전기적 상호작용 네트워크(녹색). 모든 녹색 점선 기호(-)는 3.8 Å 미만의 거리를 나타낸다.
Hydrophobic stacking interactions (green). All green dashes represent distances less than 4.4 Å.
소수성 스태킹 상호작용(녹색). 모든 녹색 점선 기호(-)는 4.4 Å 미만의 거리를 나타낸다. 첫 번째 그림과 약간 다른 각도에서 보기.
포도당 6-인산 탈수소효소의 NADP+ 구조 부위. NADP+는 크림색으로 표시되어 있다. 인은 주황색으로 표시되어 있다. 결정학적 물 분자의 산소 원자는 빨간색 구로 표시되어 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소의 보존된 9-펩타이드 서열은 밝은 파란색으로 표시되어 있다.

구조 부위는 효소의 장기간의 안정성을 유지하는 데 중요한 것으로 나타났다.[13] 40가지 이상의 심각한 클래스 I 돌연변이는 구조 부위 근처의 돌연변이와 관련되어 신체에서 이러한 효소의 장기적인 안정성에 영향을 미치고 궁극적으로 포도당 6-인산 탈수소효소의 결핍을 초래한다.[13] 예를 들어 두 가지 심각한 클래스 I 돌연변이인 G488S와 G488V는 NADP+와 구조 부위 사이의 해리 상수를 7~13배까지 크게 증가시킨다. Arg487에 대한 잔기 488의 근접성으로 인해 488 위치의 돌연변이가 NADP+에 대한 Arg487의 위치 지정에 영향을 미쳐[13] 결합을 방해할 수 있는 것으로 생각된다.

조절[편집]

포도당 6-인산 탈수소효소는 포도당 6-인산을 6-포스포글루코노-δ-락톤으로 전환시키며, 오탄당 인산 경로의 속도 제한 효소이다. 따라서 포도당 6-인산 탈수소효소의 조절은 오탄당 인산 경로의 전체적인 조절에서 중요하다.

포도당 6-인산 탈수소효소는 기질인 포도당 6-인산에 의해 자극된다. 생합성에 관여하는 조직의 세포질에서 NADPH/NADP+의 일반적인 비율은 약 100/1이다. 지방산 생합성을 위한 NADPH의 사용 증가는 NADP+의 수준을 극적으로 증가시키고 이는 포도당 6-인산 탈수소효소를 자극하여 더 많은 NADPH를 생성하도록 한다. 효모의 포도당 6-인산 탈수소효소는 긴 사슬 지방산에 의해 저해되며,[14][15] NADPH를 필요로 하는 지방산 합성에서 생성물에 의한 억제일 수 있다.

포도당 6-인산 탈수소효소는 진화적으로 보존된 잔기인 Lys403의 아세틸화에 의해 음성적으로 조절된다. Lys403이 아세틸화된 포도당 6-인산 탈수소효소는 활성 이량체를 형성할 수 없으며 활성의 완전한 소실을 나타낸다. 기계적으로 Lys403을 아세틸화하면 NADP+가 NADP+ 구조부위에 들어가는 것을 입체적으로 방해하여 효소 안정성을 감소시킨다. 세포는 SIRT2 의존적 방식으로 포도당 6-인산 탈수소효소의 아세틸화를 감소시키는 세포 외 산화 자극을 감지한다. 포도당 6-인산 탈수소효소의 SIRT2 매개 탈아세틸화 및 활성화는 오탄당 인산 경로를 자극하여 세포질의 NADPH를 공급하여 산화적 손상에 대응하고 쥐의 적혈구를 보호한다.[16]

조절은 유전적 경로를 통해서도 일어날 수 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 전사 및 전사 후 인자에 의해 조절된다.[17] 또한 포도당 6-인산 탈수소효소는 전사인자인 저산소증 유도 인자 1(HIF1)에 의해 활성화되는 다수의 해당과정의 효소들 중 하나이다.[18]

임상적 중요성[편집]

포도당 6-인산 탈수소효소는 유전적 다양성이 높다. 대부분의 미스센스 돌연변이로부터 생성되는 포도당 6-인산 탈수소효소의 많은 변이체들은 광범위한 수준의 효소 활성 및 관련된 임상 증상으로 설명되었다.[19] 이 유전자에 대해 서로 다른 동질형을 암호화하는 두 가지 전사 변이체가 발견되었다.

포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증은 전세계적으로 매우 흔하며 단순 감염, 파바콩의 섭취 또는 특정 의약품, 항생제, 해열제 및 항말라리아제와의 반응이 있는 경우 급성 용혈성 빈혈을 유발한다.[3]

포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증의 병리를 보여주는 경로

세포 생장과 세포 증식은 포도당 6-인산 탈수소효소에 의해 영향을 받는다.[20] 약리학적으로 포도당 6-인산 탈수소효소를 제거하면 유방암 세포가 안트라사이클린에 대해 교차내성을 극복하는 것으로 나타났다.[21] 포도당 6-인산 탈수소효소 저해제는 암 및 기타 상태를 치료하기 위해 조사 중이다.[18] 생체 외 세포 증식 분석은 포도당 6-인산 탈수소효소 저해제, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) 및 6-아미노니코틴아마이드(ANAD)가 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주의 생장을 효과적으로 감소시킨다는 것을 보여주었다.[20][22] 포도당 6-인산 탈수소효소는 급성 골수성 백혈병에서 저메틸화되고, SIRT2는 포도당 6-인산 탈수소효소를 활성화시켜 NADPH의 생성을 강화하고, 백혈병 세포의 증식을 촉진한다.[22]

같이 보기[편집]

각주[편집]

  1. ↑ Thomas D, Cherest H, Surdin-Kerjan Y (March 1991). “Identification of the structural gene for glucose-6-phosphate dehydrogenase in yeast. Inactivation leads to a nutritional requirement for organic sulfur”. 《The EMBO Journal》 10 (3): 547–53. doi:10.1002/j.1460-2075.1991.tb07981.x. PMC 452682. PMID 2001672. 
  2. ↑ Aster J, Kumar V, Robbins SL, Abbas AK, Fausto N, Cotran RS (2010). 《Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease》. Saunders/Elsevier. Kindle Locations 33340–33341쪽. ISBN 978-1-4160-3121-5. 
  3. ↑ 가 나 Cappellini MD, Fiorelli G (January 2008). “Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”. 《Lancet》 371 (9606): 64–74. doi:10.1016/S0140-6736(08)60073-2. PMID 18177777. S2CID 29165746. 
  4. ↑ 가 나 다 라 마 Kotaka M, Gover S, Vandeputte-Rutten L, Au SW, Lam VM, Adams MJ (May 2005). “Structural studies of glucose-6-phosphate and NADP+ binding to human glucose-6-phosphate dehydrogenase” (PDF). 《Acta Crystallographica D》 61 (Pt 5): 495–504. doi:10.1107/S0907444905002350. PMID 15858258. 
  5. ↑ 가 나 다 Au SW, Gover S, Lam VM, Adams MJ (March 2000). “Human glucose-6-phosphate dehydrogenase: the crystal structure reveals a structural NADP(+) molecule and provides insights into enzyme deficiency”. 《Structure》 8 (3): 293–303. doi:10.1016/S0969-2126(00)00104-0. PMID 10745013. 
  6. ↑ “G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase [ Homo sapiens (human) ]”. NCBI. 2015년 12월 13일에 확인함. 
  7. ↑ Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). “Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. 《Scientific Reports》 9 (1): 18577. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097. 
  8. ↑ 가 나 다 라 Kiani F, Schwarzl S, Fischer S, Efferth T (July 2007). “Three-dimensional modeling of glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient variants from German ancestry”. 《PLOS ONE》 2 (7): e625. Bibcode:2007PLoSO...2..625K. doi:10.1371/journal.pone.0000625. PMC 1913203. PMID 17637841. 
  9. ↑ Luzzatto L, Bienzle U (June 1979). “The malaria/G.-6-P.D. hypothesis”. 《Lancet》 1 (8127): 1183–4. doi:10.1016/S0140-6736(79)91857-9. PMID 86896. S2CID 31214682. 
  10. ↑ Corpas FJ, Barroso JB, Sandalio LM, Distefano S, Palma JM, Lupiáñez JA, Del Río LA (March 1998). “A dehydrogenase-mediated recycling system of NADPH in plant peroxisomes”. 《The Biochemical Journal》 330 (Pt 2): 777–84. doi:10.1042/bj3300777. PMC 1219205. PMID 9480890. 
  11. ↑ Bashiri G, Squire CJ, Moreland NJ, Baker EN (June 2008). “Crystal structures of F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase FGD1 involved in the activation of the anti-tuberculosis drug candidate PA-824 reveal the basis of coenzyme and substrate binding”. 《The Journal of Biological Chemistry》 283 (25): 17531–41. doi:10.1074/jbc.M801854200. PMID 18434308. 
  12. ↑ Szweda LI, Uchida K, Tsai L, Stadtman ER (February 1993). “Inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase by 4-hydroxy-2-nonenal. Selective modification of an active-site lysine”. 《The Journal of Biological Chemistry》 268 (5): 3342–7. doi:10.1016/S0021-9258(18)53699-1. PMID 8429010. 
  13. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 Wang XT, Chan TF, Lam VM, Engel PC (August 2008). “What is the role of the second "structural" NADP+-binding site in human glucose 6-phosphate dehydrogenase?”. 《Protein Science》 17 (8): 1403–11. doi:10.1110/ps.035352.108. PMC 2492815. PMID 18493020. 
  14. ↑ Eger-Neufeldt I, Teinzer A, Weiss L, Wieland O (March 1965). “Inhibition of glucose-6-phosphate dehydrogenase by long chain acyl-coenzyme A”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 19 (1): 43–48. doi:10.1016/0006-291X(65)90116-6. 
  15. ↑ Kawaguchi A, Bloch K (September 1974). “Inhibition of glucose 6-phosphate dehydrogenase by palmitoyl coenzyme A”. 《The Journal of Biological Chemistry》 249 (18): 5793–800. doi:10.1016/S0021-9258(20)79887-X. PMID 4153382. 
  16. ↑ Wang YP, Zhou LS, Zhao YZ, Wang SW, Chen LL, Liu LX, Ling ZQ, Hu FJ, Sun YP, Zhang JY, Yang C, Yang Y, Xiong Y, Guan KL, Ye D (June 2014). “Regulation of G6PD acetylation by SIRT2 and KAT9 modulates NADPH homeostasis and cell survival during oxidative stress”. 《The EMBO Journal》 33 (12): 1304–20. doi:10.1002/embj.201387224. PMC 4194121. PMID 24769394. 
  17. ↑ Kletzien RF, Harris PK, Foellmi LA (February 1994). “Glucose-6-phosphate dehydrogenase: a "housekeeping" enzyme subject to tissue-specific regulation by hormones, nutrients, and oxidant stress”. 《FASEB Journal》 8 (2): 174–81. doi:10.1096/fasebj.8.2.8119488. PMID 8119488. S2CID 38768580. 
  18. ↑ 가 나 de Lartigue J (2012년 6월 12일). “Cancer Research Moves Beyond the Original Hallmarks of Cancer”. OncLive. 2018년 1월 2일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2023년 4월 24일에 확인함. 
  19. ↑ “Entrez Gene: G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase”. 
  20. ↑ 가 나 Tian WN, Braunstein LD, Pang J, Stuhlmeier KM, Xi QC, Tian X, Stanton RC (April 1998). “Importance of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity for cell growth”. 《The Journal of Biological Chemistry》 273 (17): 10609–17. doi:10.1074/jbc.273.17.10609. PMID 9553122. 
  21. ↑ Goldman A, Khiste S, Freinkman E, Dhawan A, Majumder B, Mondal J, 외. (August 2019). “Targeting tumor phenotypic plasticity and metabolic remodeling in adaptive cross-drug tolerance”. 《Science Signaling》 12 (595). doi:10.1126/scisignal.aas8779. PMC 7261372. PMID 31431543. 
  22. ↑ 가 나 Xu SN, Wang TS, Li X, Wang YP (September 2016). “SIRT2 activates G6PD to enhance NADPH production and promote leukaemia cell proliferation”. 《Scientific Reports》 6: 32734. Bibcode:2016NatSR...632734X. doi:10.1038/srep32734. PMC 5009355. PMID 27586085. 

더 읽을거리[편집]

외부 링크[편집]

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