천연물

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파클리탁셀(탁솔)은 유칼립투스 나무에서 추출한 천연물이다
생물의 기초 요소
2차 대사 산물 대분류 각각의 대표적인 예시
천연물계 의약품의 대표적인 예시

천연물(天然物, 영어: natural product)은 자연계에서 발견되는 살아있는 유기체에 의해 생성되는 화합물 또는 물질이다. [1][2] 가장 넓은 의미에서, 천연물에는 생명체에 의해 생성되는 물질이 포함된다.[3][4]

약리활성이나 생리활성(bioactive)이 있어 신약 개발이나 신약 디자인에 도움을 주는 생물에 의하여 만들어지는 물질을 말한다. 합성에 의하여 공급되어도 그 구조가 생물에 의하여 만들어진 것과 같으면 천연물이라 부른다.

천연물은 화학 합성인 반합성(semisynthesis 또는 partial chemical synthesis)과 총합성(total synthesis) 모두에 의해 제조될 수 있으며, 유기화학 분야의 발전에 핵심적인 역할을 해왔다. 천연 제품이라는 용어는 상업적 목적으로 화장품, 식이 보충제 및 인공 재료를 첨가하지 않은 천연 자원(natural sources)에서 생산된 식품을 지칭하기 위해 확대되었다.[5]

유기화학 분야에서 천연물의 정의는 대개 1차 또는 2차 대사의 경로를 통해 생성되는 천연 원료로부터 분리된 정제 유기 화합물로 제한된다.[6] 의화학 분야의 정의는 종종 2차 대사 산물에만 국한된다.[7][8]

2차 대사 산물은 생존에 필수적이지는 않지만 그럼에도 불구하고 진화적 이점을 주는 유기체를 제공한다.[9]

많은 2차 대사 산물은 세포독성을 가지며 먹이, 포식자(사냥을 하는 유기체) 및 경쟁 생물에 대한 "화학전(chemical warfare)"의 일원으로 사용하기 위해 진화 과정을 거쳐 선택되고 최적화되었다.[10]

천연물은 때로는 질병 치료를 위한 전통 의약품(민간요법)으로서 치료 효과가 있으며 신약 개발(drug discovery)을 위한 선도 물질(lead compound)로서 활성 성분을 얻는데 도움을 준다.[11] 천연물은 수많은 미국 식품의약국 승인 의약품에 영향을 미쳤지만, 자연 공급원으로부터의 신약 개발은 신뢰할 수 없는 접근과 공급, 지적 재산 문제, 계절적 또는 환경적 조성의 다양성, 멸종률 상승으로 인한 원천 손실 등으로 제약 회사의 관심이 감소하고 있다.[11]

페니실린모르핀, 진통제 지코노타이드(ziconotide, 바다달팽이 독 성분), 은행잎 추출물 등이 대표적인 천연물이다.

원천[편집]

항생제 페니실린은 곰팡이 Penicillium chrysogenum으로부터 추출한 천연물이다.
아편 진통제인 모르핀양귀비에서 추출한 천연물이다
진통제 ω-코노톡신(지코노타이드)은 바다 달팽이에서 유래한 천연물이다

천연물은 육상식물, 해양생물 혹은 미생물의 배양액에서 추출한다. 이와 같은 다양한 원천에서부터 얻은 추출물(crude extracts)은 해당 원천이 처한 자연환경의 다양성을 반영하는 다양한 천연물을 가지고 있다. 자연계에서 화학 물질의 다양성은 생물학적 다양성(Biological Diversity)이나 지리적 다양성에 기반하게 된다. 따라서 연구자들은 신약 개발(drug discovery)이나 생물학적 분석(bioassays)을 위하여 다양한 환경에서 시료(試料, sample)를 얻기 위하여 노력한다.

의료 용도[편집]

천연물은 때로는 질병 치료에 있어 치료 효과가 있을 수 있는 약리적 활성 성분을 가지고 있다. 따라서 천연물은 많은 전통 의약품의 활성 성분이다. 또한, 효능 및 안전성이 향상된 천연물의 검색(screening)을 통해 합성하고 유사체를 제조할 수 있으므로 천연물은 종종 신약 개발의 출발점이 되기도 한다. 천연물 성분은 수많은 약을 발견하려는 노력에 영감을 주어 결국 미국 식품의약국에 의해 신약으로 승인을 받았다. [12][13]

전통 의학[편집]

원주민과 고대 문명인들은 다양한 식물과 동물의 일부를 실험하여 그들이 어떤 효과를 낼지 결정했다. 드문 사례로, 전통적인 치료사 또는 무당은 시행 착오를 통해 전통적인 한약 및 아유르베다(인도의 고대 의학·장수법)와 같은 관습에서 세대를 거쳐 전달된 생약에 대한 지식과 치료 효과를 제공하는 몇 가지 소스(sources)를 발견했다.[14]

현대의 천연물 유래 의약품[편집]

현재 처방된 다수의 약물은 천연물에서 직접 추출하거나 자연 제품에서 영감을 얻었다.[15] 몇 가지 대표적인 예가 아래에 나와 있다.

가장 오래된 천연 의약품 중 일부는 진통제이다. 버드나무의 껍질은 오래 전부터 통증을 완화시키는 것으로 알려져 왔다. 이는 자연산 살리신살리실산으로 가수 분해될 수 있기 때문이다. 아스피린으로 더 잘 알려진 합성 유도체인 아세틸살리실산이 널리 사용되는 진통제이다. 작용 메카니즘은 사이클로옥시게나제(cyclooxygenae, 이하 COX) 효소의 억제이다.[16]

다른 주목할만한 보기는 양귀비속 양귀비의 유액에서 추출되는 아편이다. 아편의 가장 강력한 마약 성분은 아편유사제수용체로서 작용하는 알칼로이드 모르핀이다.[17] 가장 최근의 예는 바다 달팽이의 한 종류인 Conus magus의 콘달팽이 독소(ω-코노톡신 MVIIA)을 기반으로 한 N형 칼슘 채널 차단제 지코노타이드 진통제이다.[18]

상당수의 항감염약(抗感染藥)은 천연물을 기반으로 한다. 첫번째 항생제인 페니실린은 Penicillium 형에서 분리되었다. 페니실린 및 관련 베타-락탐은 세포벽을 형성하는 펩티도글리칸(peptidoglycan)을 교차 연결하기 위해 세균이 필요로 하는 DD- 트랜스펩티다제 효소를 억제함으로써 작용한다.[19]

몇몇 천연물 의약품은 세포 골격의 구성 요소인 튜불린을 표적으로 한다. 이들은 통풍을 치료하기 위해 사용되는 콜키쿰(추수선)에서 분리된 튜불린 중합 억제제 콜히친을 포함한다.[20]

콜히친은 아미노산페닐알라닌트립토판으로 생합성된다. 대조적으로, 파클리탁셀은 튜불린 중합 안정제이며 화학 요법 약물로 사용된다. 파클리탁셀(Paclitaxel)은 Taxus brevifolia(태평양 주목)에서 분리된 테르페노이드 천연물인 탁솔(파클리탁셀)을 기본으로 한다.[21]

콜레스테롤을 낮추기 위해 광범위하게 사용되는 약물의 종류는 HMG-CoA 환원효소 억제제(예: 아토바스타틴)이다. 이들은 메바스타틴(mevastatin, Penicillium citrinum에서 생성된 대사물질)으로부터 개발되었다.

다수의 천연물 의약품은 고혈압과 울혈성 심부전을 치료하는 데 사용된다. 여기에는 안지오텐신 전환효소 억제제인 캡토프릴(captopril)이 포함된다. 캡토프릴은 하라라카 살모사(Bothrops jararaca)의 독에서 분리된 펩티드성 브라디키닌(bradykinin) 강화 인자를 기반으로 한다.[22]

요소 제한 및 사용[편집]

수많은 도전들이 신약 개발을 위한 천연물의 사용을 제한하여, 21세기 들어 제약사들이 보다 짧은 시간에 정제할 수 있는 순수 합성 화합물의 고효율스크리닝(high-throughput screening)에 전념하는 것을 선호하는 결과를 가져왔다.[11] 생물학적 활성을 평가할 때, 천연물로부터의 신약 개발을 위한 미생물, 식물종 및 곤충의 생물자원은 여전히 풍부하다.[11]

엄청나게 많은 숫자의 박테리아와 해양 미생물이 아직 공개되지 않았다.[23][24]

각주[편집]

  1. Webster's Revised Unabridged Dictionary (1913). “Natural product”. Free Online Dictionary and C. & G. Merriam Co. A chemical substance produced by a living organism; - a term used commonly in reference to chemical substances found in nature that have distinctive pharmacological effects. Such a substance is considered a natural product even if it can be prepared by total synthesis. 
  2. “All natural”. 《Nature Chemical Biology》 3 (7): 351. July 2007. PMID 17576412. doi:10.1038/nchembio0707-351. The simplest definition for a natural product is a small molecule that is produced by a biological source. 
  3. Samuelson G (1999). 《Drugs of Natural Origin: A Textbook of Pharmacognosy》. Taylor & Francis Ltd,. ISBN 9789186274818. 
  4. National Center for Complementary and Integrative Health (2013년 7월 13일). “Natural Products Research—Information for Researchers | NCCIH”. U.S. Department of Health & Human Services. Natural products include a large and diverse group of substances from a variety of sources. They are produced by marine organisms, bacteria, fungi, and plants. The term encompasses complex extracts from these producers, but also the isolated compounds derived from those extracts. It also includes vitamins, minerals and probiotics. 
  5. “About Us”. Natural Products Foundation. 2013년 12월 7일에 확인함. Natural products are represented by a wide array of consumer goods that continue to grow in popularity each year. These products include natural and organic foods, dietary supplements, pet foods, health and beauty products, "green" cleaning supplies and more. Generally, natural products are considered those formulated without artificial ingredients and that are minimally processed. 
  6. Hanson JR (2003). 《Natural Products: the Secondary Metabolite》. Cambridge: Royal Society of Chemistry. ISBN 0-85404-490-6. Natural products are organic compounds that are formed by living systems. 
  7. “Natural Products”. 《Stedman's Medical Dictionary》. Lippincott Williams & Wilkins. Natural products: naturally occurring compounds that are end products of secondary metabolism; often, they are unique compounds for particular organisms or classes of organisms. 
  8. Williams DA, Lemke TL (2002). 〈Chapter 1: Natural Products〉. 《Foye's Principles of Medicinal Chemistry》 5판. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins. 25쪽. ISBN 0-683-30737-1. Natural product: A single chemical compound that occurs naturally. This term is typically used to refer to an organic compound of limited distribution in nature (often called secondary metabolites). 
  9. Maplestone RA, Stone MJ, Williams DH (June 1992). “The evolutionary role of secondary metabolites--a review”. 《Gene》 115 (1–2): 151–7. PMID 1612430. doi:10.1016/0378-1119(92)90553-2. 
  10. Hunter P (September 2008). “Harnessing Nature's wisdom. Turning to Nature for inspiration and avoiding her follies”. 《EMBO Reports》 9 (9): 838–40. PMC 2529361. PMID 18762775. doi:10.1038/embor.2008.160. 
  11. Li JW, Vederas JC (July 2009). “Drug discovery and natural products: end of an era or an endless frontier?”. 《Science》 325 (5937): 161–5. Bibcode:2009Sci...325..161L. PMID 19589993. doi:10.1126/science.1168243. 
  12. Newman DJ, Cragg GM (March 2007). “Natural products as sources of new drugs over the last 25years”. 《Journal of Natural Products》 70 (3): 461–77. PMID 17309302. doi:10.1021/np068054v. 
  13. Gransalke K (February 2011). “Mother Nature’s Drug Cabinet” (PDF). 《Lab Times》 11 (1): 16–19. Drug Discovery - Is Mother Nature still the number one source for promising new drugs? 
  14. Patrick GL (2013). 〈12.4.2: Medical Folklore〉. 《An introduction to medicinal chemistry》 Fif판. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-969739-7. 
  15. Atanasov AG, Waltenberger B, Pferschy-Wenzig EM, Linder T, Wawrosch C, Uhrin P, Temml V, Wang L, Schwaiger S, Heiss EH, Rollinger JM, Schuster D, Breuss JM, Bochkov V, Mihovilovic MD, Kopp B, Bauer R, Dirsch VM, Stuppner H (December 2015). “Discovery and resupply of pharmacologically active plant-derived natural products: A review”. 《Biotechnology Advances》 33 (8): 1582–614. PMC 4748402. PMID 26281720. doi:10.1016/j.biotechadv.2015.08.001. 
  16. Schrör K (2008). 〈Chapter 1.1: History〉. 《Acetylsalicylic Acid》. Weinheim: Wiley-VCH. 5–24쪽. ISBN 978-3-527-62600-7. 
  17. Busse GD, Triggle DJ (2006). 〈The history of opium and morphine〉. 《Morphine》. New York: Chelsea House Publishers. 8–23쪽. ISBN 978-1-4381-0211-5. 
  18. Lewis RJ, Dutertre S, Vetter I, Christie MJ (April 2012). “Conus venom peptide pharmacology”. 《Pharmacological Reviews》 64 (2): 259–98. PMID 22407615. doi:10.1124/pr.111.005322. 
  19. de la Bédoyère G (2005). 《The discovery of penicillin》. London: Evans. ISBN 978-0-237-52739-6. 
  20. Hartung EF (September 1954). “History of the use of colchicum and related medicaments in gout; with suggestions for further research”. 《Annals of the Rheumatic Diseases》 13 (3): 190–200. PMC 1006735. PMID 13198053. doi:10.1136/ard.13.3.190. 
  21. Sneader W (2005). 〈Paclitaxel (taxol)〉. 《Drug Discovery: A History》 Rev. a updat판. Chichester: Wiley. 112–113쪽. ISBN 978-0-471-89979-2. 
  22. Sneader W (2005). 〈ACE Inhibitors〉. 《Drug Discovery: A History》 Rev. a updat판. Chichester: Wiley. 280–283쪽. ISBN 978-0-471-89979-2. 
  23. Gomez-Escribano JP, Alt S, Bibb MJ (April 2016). “Next Generation Sequencing of Actinobacteria for the Discovery of Novel Natural Products”. 《Marine Drugs》 14 (4): 78. PMC 4849082. PMID 27089350. doi:10.3390/md14040078. 
  24. Pawar SV, Ho JC, Yadav GD, Yadav VG (2017). “The Impending Renaissance in Discovery & Development of Natural Products”. 《Current Topics in Medicinal Chemistry》 17 (2): 251–267. PMID 27237327. doi:10.2174/1568026616666160530154649.