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모르핀

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체계적 명칭 (IUPAC 명명법)
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-Methyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol
식별 정보
CAS 등록번호 57-27-2
64-31-3 (neutral sulfate),
52-26-6 (hydrochloride)
ATC 코드 N02AA01
PubChem 5288826
드러그뱅크 DB00295
ChemSpider 4450907
화학적 성질
화학식 C17H19NO3 
분자량 285.34 g/mol
SMILES eMolecules & PubChem
물리적 성질
물에 대한 용해도 HCl & sulf.: 60 mg/mL (20 °C)
약동학 정보
생체이용률 20–40% (by mouth), 36–71% (rectally),[1] 100% (IV/IM)
단백질 결합 30–40%
동등생물의약품 ?
약물 대사 Hepatic 90%
생물학적 반감기 12–16 hours
배출 Renal 90%, biliary 10%
처방 주의사항
임부투여안전성 C(오스트레일리아)C(미국)
법적 상태
중독 경향 Physical: High
Psychological: Moderate
투여 방법 Inhalation (smoking), insufflation (snorting), by mouth (PO), rectal, subcutaneous (SC), intramuscular (IM), intravenous (IV), epidural, and intrathecal (IT)
모르핀
일반적인 성질
IUPAC 이름 (5α,6α)-7,8-다이데하이드로-
4,5-에폭시-17-메틸모르피난-3,6-디올
화학식 C17H19NO3
CAS 번호 57-27-2
64-31-3 (황산화)
52-26-6(염산염)
PubChem 5288826 CID 5288826
ChemSpider 4450907
물리적 성질
상태 고체
분자량 285.34 g/mol
녹는점 528.15 K
255 °C
491 °F
형태 흰색
열화학적 성질
안전성

모르핀(영어: morphine)은 아편의 주요 성분으로 마약성 진통제의 일종이다. 중추 신경계(CNS)에 직접 작용하여 통각을 느끼게하는 신경전달물질의 분비를 억제하여 통증을 줄이는데 사용한다.[2] 그밖에도 진정, 진해, 최면 효과가 있다.[3] 급성 통증과 만성 통증 모두에 사용할 수 있다. 의존성과 내성이 있어 중독과 남용의 가능성이 높으므로 반드시 의료전문가의 지도하에 사용되어야 하며 마약으로 지정되어 있다.[2]

1804년에 프리드리히 제르튀르너가 아편에서 분리해냈는데, 이는 최초로 현대적 의미의 순수한 성분의 마약 발견이라 할 수 있다.[4] 모르핀이라는 이름도 제르튀르너에 의해 명명되었다. 모르핀이 수면유도 효과가 있는점에 착안하여 잠을 자게 하는 능력이 있다고 알려진 그리스 신화의 꿈의 신 모르페우스(Morpheus)의 이름에서 따왔다고 한다.[3][5] 제르튀르너는 공로를 인정받아 프랑스 과학상을 받았다. 이후 1827년에 머크 그룹이 제품화하였고,[6] 1853-1855년에 주사기가 발명된 이후에 널리 사용되기 시작했다.[6][5]

일반적인 부작용으로는 졸음, 구토 및 변비가 있고, 잠재적인 심각한 부작용으로는 호흡 수 감소와 저혈압이 있다. 아기에게 영향을 미치므로 임신 중이거나 모유 수유 중에 사용 시 주의가 필요하다.[7] 입으로, 근육에 주사에 의해, 척수 주위의 공간으로 피부 아래, 정맥 내로, 또는 직장으로 주사한다. 효과는 정맥 내 투여시 약 20분, 구강 투여시 약 60분, 효과 지속 시간은 3시간에서 7시간 사이이다.

2013년에는 523톤이 생산되었다.[8] 그중에 45톤이 진통제로 사용되었는데, 이는 이전 20년과 비교할 때 4배 가까이 늘어난 수치이다.[8] 그러나 이런 목적으로 사용되는 것은 대부분 개발도상국에 한정되어 있고, 선진국에서는 하이드로모르핀, 옥시모르핀, 헤로인 등의 오피오이드를 합성하기 위한 반응물로 사용하였다.[8][9][10] 2021년에는 미국에서 156번째로 많이 사용된 약물로, 3백만번 이상 처방되었다.[11][12]

의학적 사용

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통증

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모르핀은 주로 급성 및 만성의 심한 통증을 치료하는 데 사용된다. 진통제로서의 작용 시간은 약 3시간에서 7시간이다.[13][14] 메스꺼움과 변비의 부작용은 치료를 중단할 만큼 심한 경우는 거의 없다.

심근 경색으로 인한 통증과 분만통에 사용된다.[13] 그러나 모르핀이 비ST분절 상승 심근경색증 발생 시 사망률을 증가시킬 수 있다는 우려가 있다.[15]

모르핀은 또한 전통적으로 급성 폐부종 치료에 사용되어 왔다.[13] 그러나 2006년 검토에서는 이러한 관행을 뒷받침할 증거가 거의 없다는 사실을 발견했다.[16]

2016년 코크란 리뷰는 모르핀이 암 통증 완화에 효과적이라는 결론을 내렸다.[17]

호흡곤란

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모르핀은 암과 비암성 원인으로 인한 호흡곤란 증상을 줄이는 데 유익하다.[18][19] 진행성 암 또는 말기 심폐 질환과 같은 질환으로 인한 휴식 또는 최소한의 운동 시의 호흡곤란 환경에서, 규칙적인 저용량 서방형 모르핀은 안전하게 호흡곤란을 유의하게 줄이며, 그 이점은 시간이 지나도 유지된다.[20][21]

오피오이드 사용 장애

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모르핀은 오스트리아, 독일, 불가리아, 슬로베니아, 캐나다에서 메타돈이나 부프레노르핀을 견디지 못하는 오피오이드 의존 환자를 위한 아편제 대체 요법 (OST)의 서방형 제제로 사용된다.[22]

금기증

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모르핀의 상대적 금기증은 다음과 같다.

  • 적절한 장비를 사용할 수 없는 경우의 호흡저하.[13]
  • 이전에는 모르핀이 급성 췌장염에 금기증으로 여겨졌지만, 문헌 검토 결과 이에 대한 증거는 없다.[23]

부작용

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오피오이드의 부작용
흔하고 단기적인 증상
기타
정맥 주사 모르핀에 대한 국소 반응은 정맥 내 히스타민 방출에 의해 발생한다.

변비

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로페라미드 및 다른 오피오이드와 마찬가지로 모르핀은 장관의 근육층신경얼기에 작용하여 장 운동성을 감소시키고 변비를 유발한다. 모르핀의 위장관 효과는 주로 장의 뮤 오피오이드 수용체에 의해 매개된다. 위 배출을 억제하고 장의 추진성 꿈틀운동을 감소시킴으로써 모르핀은 장 통과 속도를 감소시킨다. 장 분비 감소 및 장액 흡수 증가도 변비 효과에 기여한다. 오피오이드 또한 일산화 질소 생성을 억제한 후 긴장성 장 경련을 통해 간접적으로 장에 작용할 수 있다.[25] 이 효과는 L-아르기닌이라는 일산화 질소 전구체가 모르핀으로 인한 장 운동성 변화를 역전시켰을 때 동물에서 나타났다.[26]

호르몬 불균형

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임상 연구는 모르핀이 다른 오피오이드와 마찬가지로 만성 사용자 남녀 모두에게 종종 생식샘저하증 및 호르몬 불균형을 유발한다는 결론을 일관되게 내린다. 이 부작용은 용량 의존적이며 치료 및 오락성 사용자 모두에게서 발생한다. 모르핀은 황체형성호르몬 수치를 억제하여 월경에 영향을 미칠 수 있다. 여러 연구에 따르면 만성 오피오이드 사용자의 대다수(아마도 90%까지)가 오피오이드 유발성 생식샘저하증을 겪는다. 이 효과는 만성 모르핀 사용자에게서 관찰되는 골다공증 및 골절의 가능성 증가를 유발할 수 있다. 연구에 따르면 이 효과는 일시적이다. 2013년 기준, 모르핀의 저용량 또는 급성 사용이 내분비계에 미치는 영향은 불분명하다.[27][28]

인체 성능에 미치는 영향

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대부분의 검토에 따르면 오피오이드는 감각, 운동 또는 주의력 능력에 대한 테스트에서 인체 성능 저하를 최소한으로만 유발한다. 그러나 최근 연구에서는 모르핀이 중추신경억제제라는 점을 고려할 때 놀랍지 않게도 모르핀이 유발하는 일부 손상을 보여줄 수 있었다. 모르핀은 임계 깜박임 주파수(전반적인 중추신경계 각성도 측정) 기능 장애와 매독스 윙 테스트(눈의 시축 편차 측정) 성능 저하를 초래했다. 모르핀이 운동 능력에 미치는 영향을 조사한 연구는 거의 없었다. 고용량의 모르핀은 손가락 두드리기와 낮은 일정한 수준의 등척성 힘을 유지하는 능력(즉, 미세 운동 조절이 손상됨)을 손상시킬 수 있지만,[29] 모르핀과 총운동 능력 사이의 상관관계를 보여준 연구는 없었다.

인지 능력 측면에서 한 연구에 따르면 모르핀이 순행성 기억상실과 역행성 기억상실에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만,[30] 이러한 효과는 미미하고 일시적이다. 전반적으로 비내성 피험자에게 급성 오피오이드 용량을 투여하면 일부 감각 및 운동 능력과 주의 및 인지에 미미한 영향을 미치는 것으로 보인다. 모르핀의 효과는 만성 오피오이드 사용자보다 오피오이드에 익숙하지 않은 피험자에게서 더 뚜렷할 것이다.

심한 만성 통증 관리를 위해 만성 오피오이드 진통제 요법(COAT)을 받는 만성 오피오이드 사용자의 경우, 행동 테스트는 대부분의 경우 지각, 인지, 협응 및 행동에서 정상적인 기능을 보여주었다. 2000년 연구[31]는 COAT 환자가 안전하게 자동차를 운전할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 분석했다. 이 연구 결과는 안정적인 오피오이드 사용이 운전에 내재된 능력(신체, 인지 및 지각 기술 포함)을 크게 손상시키지 않는다는 것을 시사한다. COAT 환자는 성공적인 성능을 위해 반응 속도를 요구하는 작업(예: 레이 복합도형 검사)을 빠르게 완료했지만 대조군보다 더 많은 오류를 범했다. COAT 환자는 시각-공간 지각 및 조직(WAIS-R 블록 디자인 테스트에서 나타남)에는 결함이 없었지만, 즉각적이고 단기적인 시각 기억(레이 복합도형 검사 – 회상에서 나타남)에는 손상을 보였다. 이 환자들은 고차 인지 능력(즉, 계획)에는 손상이 없었다. COAT 환자는 지시를 따르는 데 어려움을 겪고 충동적인 행동 경향을 보였지만, 이는 통계적으로 유의미한 수준에 도달하지 못했다. 이 연구는 COAT 환자에게 특정 영역의 결함이 없다는 것을 보여주며, 이는 만성 오피오이드 사용이 정신운동 학습, 인지 또는 신경심리학적 기능에 미미한 영향을 미친다는 개념을 뒷받침한다는 점을 주목하는 것이 중요하다.

강화 장애

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탐닉

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산티아고 루시뇰의 모르핀 투여 전

모르핀은 매우 탐닉성이 강한 물질이다. 란셋(The Lancet)을 포함한 여러 연구에서 모르핀/헤로인이 가장 중독성이 강한 물질 1위로 선정되었고, 코카인이 2위, 니코틴이 3위, 바르비투르산염이 4위, 에탄올이 5위를 차지했다. 이전에 아편제에 중독되었던 개인을 대상으로 헤로인과 모르핀의 생리적 및 주관적 효과를 비교한 통제 연구에서, 피험자들은 두 약물 중 어느 하나에 대한 선호를 보이지 않았다. 동등한 효력을 가진 주사량은 비슷한 작용 과정을 가졌으며, 헤로인은 혈액뇌장벽을 약간 더 빠르게 통과했다. 피험자들의 행복감, 야망, 초조함, 이완 또는 졸림에 대한 자가 평가 감정에서는 차이가 없었다.[32] 동일한 연구원들의 단기 중독 연구는 헤로인과 모르핀 모두에 대한 내성이 비슷한 속도로 발달했음을 보여주었다. 하이드로모르폰, 펜타닐, 옥시코돈, 페티딘과 같은 오피오이드와 비교했을 때, 이전 중독자들은 헤로인과 모르핀에 대한 강한 선호를 보였는데, 이는 헤로인과 모르핀이 특히 남용과 중독에 취약하다는 것을 시사한다. 헤로인과 모르핀은 또한 이러한 다른 오피오이드와 비교했을 때 더 높은 행복감 및 기타 긍정적인 주관적 효과를 유발했다.[32] 이전 약물 중독자들이 다른 오피오이드보다 헤로인과 모르핀을 선택하는 것은 헤로인이 모르핀의 에스테르이자 모르핀 프로드러그이기 때문일 수도 있다. 이는 생체 내에서 본질적으로 동일한 약물이라는 것을 의미한다. 헤로인은 뇌와 척수의 오피오이드 수용체에 결합하기 전에 모르핀으로 전환되며, 여기서 모르핀은 중독된 개인이 찾는 주관적인 효과를 유발한다.[33]

내성

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오피오이드 수용체 인산화(수용체 형태를 변경), G-단백질로부터 수용체의 기능적 분리(수용체 탈감작으로 이어짐),[34] μ-오피오이드 수용체 내부화 또는 수용체 하향 조절(모르핀이 작용할 수 있는 가용 수용체 수 감소), cAMP 경로 상향 조절(오피오이드 효과에 대한 조절 기전) 등 내성 발달 방식에 대한 몇 가지 가설이 제시되었다(이러한 과정에 대한 검토는 Koch 및 Hollt[35] 참조).

의존 및 금단

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모르핀 투여를 중단하면 전형적인 오피오이드 금단 증후군이 발생하는데, 이는 바르비투르산계, 벤조디아제핀, 알코올, 진정제-최면제와 달리 건강한 사람에게는 그 자체로 치명적이지 않다.

급성 모르핀 금단은 다른 오피오이드와 마찬가지로 여러 단계를 거쳐 진행된다. 다른 오피오이드는 각 단계의 강도와 길이가 다르며, 약한 오피오이드와 혼합 작용제-길항제는 가장 높은 수준에 도달하지 않는 급성 금단 증후군을 가질 수 있다. 일반적으로 언급되는 바와 같이, 이들은 다음과 같다.

  • 1단계, 마지막 복용 후 6시간 ~ 14시간: 약물 갈망, 불안, 과민성, 발한, 경증 내지 중등도의 불쾌감
  • 2단계, 마지막 복용 후 14시간 ~ 18시간: 하품, 심한 땀, 경증 우울증, 눈물, 두통, 콧물, 불쾌감, 위 증상의 심화, "엔 수면"(각성 상태와 유사한 환각 상태)
  • 3단계, 마지막 복용 후 16시간 ~ 24시간: 위 증상 모두 증가, 동공확대, 닭살,[36] 근육 경련, 안면 홍조, 오한, 뼈와 근육의 통증, 거식증, 장 경련 시작
  • 4단계, 마지막 복용 후 24시간 ~ 36시간: 심한 경련, 하지 불안 증후군, 묽은 변, 불면증, 혈압 상승, 발열, 호흡 빈도 및 일회 호흡량 증가, 빠른맥(맥박 상승), 정신운동 초조, 구역질을 포함한 위 증상 모두 증가
  • 5단계, 마지막 복용 후 36시간 ~ 72시간: 위 증상 모두 증가, 태아 자세, 구토, 자유롭고 잦은 액체 설사, 24시간당 2kg ~ 5kg 체중 감소, 백혈구 수 증가 및 기타 혈액 변화
  • 6단계, 위 단계 완료 후: 식욕 회복 및 정상적인 배변 기능, 주로 심리적이지만 통증에 대한 민감도 증가, 고혈압, 대장염 또는 운동성과 관련된 기타 위장 질환, 양방향 체중 조절 문제 등을 포함할 수 있는 급성 금단 증후군 이후 증상으로의 전환 시작

금단 증상이 심화된 단계에서는 일부 환자에게서 췌장염의 초음파적 증거가 나타났으며, 이는 췌장의 오디괄약근 경련에 기인하는 것으로 추정된다.[37]

모르핀 중독과 관련된 금단 증상은 대개 다음 예정된 복용 시간 직전에 나타나며, 때로는 마지막 투여 후 몇 시간(보통 6~12시간) 이내에 나타나기도 한다. 초기 증상으로는 눈물, 불면증, 설사, 콧물, 하품, 불쾌감, 땀 흘림, 그리고 경우에 따라 강한 약물 갈망이 포함된다. 심한 두통, 불안, 과민성, 식욕 부진, 몸살, 심한 복통, 구역질과 구토, 떨림, 그리고 더욱 강하고 격렬한 약물 갈망이 증후군이 진행됨에 따라 나타난다. 심한 우울증과 구토가 흔하다. 급성 금단 기간 동안 수축기 및 확장기 혈압이 상승하며, 보통 모르핀 투여 전 수준을 초과하고, 심박수도 증가한다.[38] 이는 심장마비, 혈전 또는 뇌졸중을 유발할 가능성이 있다.

닭살이 돋는 오한 또는 오한과 함께 얼굴이 붉어지는 홍조(안면 홍조), 다리의 발차기 동작,[33] 과도한 땀 흘림도 특징적인 증상이다.[39] 등과 사지의 뼈와 근육에 심한 통증이 발생하며, 근육 경련도 나타난다. 이 과정 중 언제든지 적절한 마약을 투여하면 금단 증상이 극적으로 역전될 수 있다. 주요 금단 증상은 마지막 복용 후 48시간에서 96시간 사이에 최고조에 달하며, 약 8~12일 후에 가라앉는다. 건강이 좋지 않은 심한 약물 의존 환자가 모르핀을 갑자기 중단하는 것은 거의 치명적이지 않다. 모르핀 금단은 알코올, 바르비투르산염 또는 벤조디아제핀 금단보다 덜 위험한 것으로 간주된다.[40][41]

모르핀 중독과 관련된 심리적 의존은 복잡하고 장기화된다. 모르핀에 대한 육체적 필요성이 사라진 후에도 중독자들은 대개 모르핀(또는 다른 약물) 사용에 대해 계속 생각하고 이야기하며, 모르핀의 영향 없이 일상 활동에 대처하는 것을 이상하거나 압도적으로 느낀다. 모르핀의 심리적 금단은 대개 길고 고통스러운 과정이다. 중독자들은 종종 심한 우울증, 불안, 불면증, 기분 변화, 건망증, 낮은 자아존중감, 혼란, 편집증 및 기타 심리적 문제를 경험한다. 개입 없이는 증후군이 자연적으로 진행되며, 심리적 의존을 포함한 대부분의 명백한 신체적 증상은 7~10일 이내에 사라질 것이다. 모르핀 남용에 기여했던 물리적 환경이나 행동 동기 요인이 변경되지 않으면 모르핀 금단 후 재발 가능성이 높다. 모르핀의 중독성 및 강화 특성에 대한 증거는 재발률이다. 모르핀 사용자는 모든 약물 사용자 중에서 가장 높은 재발률을 보이며, 일부 의료 전문가의 추정에 따르면 98%에 이른다.[42]

독성

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모르핀의 속성
몰 질량[43] 285.338 g/mol
산성도 (pKa)[43]
1단계: 8.2125°C에서
2단계: 9.8520°C에서
용해도[43] 0.15 g/L (20°C에서)
녹는점[43] 255 °C
끓는점[43] 190 °C 승화

과량 복용 시 즉시 의료 지원을 받지 못하면 호흡 억제로 인한 질식 및 사망에 이를 수 있다.[44] 과다 복용 치료에는 날록손 투여가 포함된다. 날록손은 모르핀의 효과를 완전히 역전시키지만, 아편제 중독 환자의 경우 즉각적인 금단 증상이 나타날 수 있다. 모르핀의 작용 시간이 날록손보다 길기 때문에 여러 번 투여해야 할 수 있다.[45]

약리학

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약물동역학

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오피오이드 수용체에서의 모르핀
화합물결합 친화도(Ki)비율참고
MORDORKORMOR:DOR:KOR
모르핀1.8 nM90 nM317 nM1:50:176[46]
(−)-모르핀1.24 nM145 nM23.4 nM1:117:19[47]
(+)-모르핀>10 μM>100 μM>300 μMND[47]

동일한 진통 효과를 내는 용량[48][49][50]
화합물투여 경로복용량
코데인PO200mg
하이드로코돈PO30mg
하이드로모르폰PO7.5mg
하이드로모르폰IV2mg
모르핀PO30mg
모르핀IV10mg
옥시코돈PO20mg
옥시코돈IV20mg
옥시모르폰PO10mg
옥시모르폰IV1mg
부프레노르핀IV0.3mg

오랜 역사와 진통제로 확립된 사용으로 인해 이 화합물은 다른 모든 오피오이드와 비교되는 벤치마크가 되었다.[51] 주로 μ-δ-오피오이드(Mu-Delta) 수용체 이질다량체와 상호작용한다.[52][53] μ-결합 부위는 인간의 뇌에 개별적으로 분포하며, 후방 편도체, 시상하부, 시상, 미상핵, 조가비핵 및 특정 피질 영역에 높은 밀도로 존재한다. 또한 척수 I 및 II층(젤라틴질)과 삼차신경의 척수핵 내 1차 구심성 신경의 말단 축삭에서도 발견된다.[54]

모르핀은 페난트렌 오피오이드 수용체 수용체 작용제이며, 주요 효과는 중추신경계의 μ-오피오이드 수용체(MOR)에 결합하여 활성화하는 것이다. MOR에서의 내인성 활성은 테스트되는 분석법 및 조직에 크게 의존한다. 일부 상황에서는 완전 작용제이지만 다른 상황에서는 부분 작용제 또는 심지어 길항제일 수도 있다.[55] 임상 환경에서 모르핀은 주로 중추신경계와 인간 위장관에 주요 약리 효과를 나타낸다. 치료 가치가 있는 주요 작용은 진통 및 진정이다. MOR의 활성화는 진통, 진정, 행복감, 신체적 화학적 의존, 호흡저하와 관련이 있다. 모르핀은 또한 κ-오피오이드 수용체(KOR) 및 δ-오피오이드 수용체(DOR) 효능제이다. KOR의 활성화는 척수 진통, 동공수축, 정신모방성 효과와 관련이 있다. DOR은 진통에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.[54] 모르핀은 시그마 수용체에는 결합하지 않지만, (+)-펜타조신과 같은 σ 수용체 효능제는 모르핀 진통을 억제하고 σ 수용체 길항제는 모르핀 진통을 강화하는 것으로 나타났다.[56] 이는 모르핀 작용에 σ 수용체가 하류적으로 관여함을 시사한다.

모르핀의 효과는 날록손 및 날트렉손과 같은 오피오이드 수용체 길항제로 상쇄될 수 있다. 모르핀에 대한 내성 발달은 케타민, 덱스트로메토르판, 메만틴과 같은 NMDA 수용체 길항제로 억제될 수 있다.[57][58] 장기 통증 치료에서 모르핀과 화학적으로 다른 오피오이드를 교체하면 장기적으로 내성 증가를 늦출 수 있으며, 특히 모르핀과 유의하게 불완전한 교차 내성을 갖는 것으로 알려진 레볼파놀, 케토베미돈, 피리트라미드, 메타돈 및 그 유도체와 같은 약물은 모두 NMDA 길항제 특성을 가지고 있다. 모르핀과 가장 불완전한 교차 내성을 갖는 강력한 오피오이드는 메타돈[59] 또는 덱스트로모라마이드인 것으로 여겨진다.

수의학용 모르핀 염산염 앰플

진통 생성

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모르핀은 뇌간 복측 내측 수질에 있는 특정 신경세포 집합체인 "모르핀 앙상블"을 활성화하여 진통을 생성한다.[60] 이 앙상블에는 척수로 돌출되는 글루탐산성 신경세포인 RVMBDNF 신경세포가 포함된다. 이 신경세포는 감마-아미노뷰티르산 신경전달물질과 신경펩타이드 갈라닌을 방출하는 척수의 억제성 신경세포인 SCGal 신경세포와 연결된다. SCGal 신경세포의 억제는 모르핀의 진통 효과에 중요하다. 또한 RVMBDNF 신경세포 내에서 생성되는 신경영양 인자 BDNF는 모르핀의 작용에 필수적이다. BDNF 수치를 높이면 더 낮은 용량에서도 모르핀의 진통 효과가 향상된다.[61][60]

유전자 발현

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모르핀이 여러 유전자의 발현을 변화시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 모르핀 단일 주사는 미토콘드리아 호흡과 관련된 단백질 및 세포골격 관련 단백질 유전자 두 가지 주요 그룹의 발현을 변경하는 것으로 나타났다.[62]

면역계에 미치는 영향

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모르핀은 오랫동안 중추신경계 세포에 발현된 수용체에 작용하여 통증 완화 및 진통 효과를 일으키는 것으로 알려져 왔다. 1970년대와 80년대에 오피오이드에 중독된 사람들이 감염 위험 증가(예: 폐렴, 결핵, 후천면역결핍증후군 증가)를 보인다는 증거가 제시되면서 과학자들은 모르핀이 면역계에도 영향을 미 미칠 수 있다고 믿게 되었다. 이러한 가능성으로 인해 만성 모르핀 사용이 면역계에 미치는 영향에 대한 관심이 증가했다.[63]

모르핀이 면역계에 영향을 미칠 수 있음을 확인하는 첫 단계는 중추신경계 세포에 발현되는 것으로 알려진 아편제 수용체가 면역계 세포에도 발현된다는 것을 확립하는 것이었다. 한 연구에서는 선천 면역계의 일부인 수지상세포가 아편제 수용체를 나타낸다는 것을 성공적으로 보여주었다. 수지상세포는 면역계의 의사소통 도구인 사이토카인을 생성하는 역할을 한다. 동일한 연구는 분화 과정에서 모르핀으로 만성적으로 처리된 수지상세포가 T세포(적응 면역계의 또 다른 세포)의 증식, 성장 및 분화를 촉진하는 역할을 하는 사이토카인인 인터루킨-12(IL-12)를 더 많이 생성하고 B세포 면역 반응(B세포는 감염을 퇴치하기 위한 항체를 생성한다)을 촉진하는 역할을 하는 사이토카인인 인터루킨-10(IL-10)을 덜 생성한다는 것을 보여주었다.[64]

사이토카인의 이러한 조절은 p38 MAPKs(미토겐 활성화 단백질 키나아제) 의존적 경로를 통해 발생하는 것으로 보인다. 일반적으로 수지상세포 내의 p38은 TLR 4(톨 유사 수용체 4)를 발현하며, 이는 지질다당류(LPS) 리간드를 통해 활성화된다. 이로 인해 p38 MAPK가 인산화된다. 이 인산화는 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제를 활성화하여 IL-10 및 IL-12를 생산하기 시작한다. 수지상세포가 분화 과정 동안 만성적으로 모르핀에 노출된 다음 LPS로 처리되면 사이토카인 생산이 달라진다. 모르핀으로 처리되면 p38 MAPK는 IL-10을 생산하지 않고 대신 IL-12 생산을 선호한다. 한 사이토카인의 생산이 다른 사이토카인보다 선호되어 증가하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다. 가장 가능성 있는 것은 모르핀이 p38 MAPK의 인산화를 증가시키는 것이다. IL-10과 IL-12 사이의 전사 수준 상호작용은 IL-10이 생산되지 않을 때 IL-12 생산을 더욱 증가시킬 수 있다. 이러한 IL-12 생산 증가는 T세포 면역 반응 증가를 유발한다.

모르핀이 면역계에 미치는 영향에 대한 추가 연구에 따르면 모르핀이 호중구 및 기타 사이토카인 생산에 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌다. 사이토카인은 즉각적인 면역 반응(염증)의 일부로 생성되므로 통증에도 영향을 미칠 수 있다고 제안되었다. 이런 식으로 사이토카인은 진통제 개발의 논리적 목표가 될 수 있다. 최근 한 연구에서는 동물 모델(뒷발 절개)을 사용하여 급성 면역 반응에 대한 모르핀 투여의 영향을 관찰했다. 뒷발 절개 후 통증 역치와 사이토카인 생산을 측정했다. 일반적으로 상처 부위 및 주변의 사이토카인 생산은 감염과 치유(그리고 통증 조절)를 막기 위해 증가하지만, 절개 전 모르핀 투여(0.1mg/kg ~ 10.0mg/kg)는 상처 주변에서 발견되는 사이토카인 수를 용량 의존적으로 감소시켰다. 저자들은 급성 부상 후 모르핀 투여가 감염에 대한 저항력을 감소시키고 상처 치유를 손상시킬 수 있다고 제안한다.[65]

약물동태학

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흡수 및 대사

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모르핀은 경구 투여, 설하, 협측, 직장, 피하, 코내 투여, 정맥 주사, 지주막하강내 또는 경막외로 투여하거나 분무기를 통해 흡입할 수 있다. 오락용 약물로서는 흡입("Chasing the Dragon")하는 것이 더 흔해지고 있지만, 의료용으로는 정맥 주사(IV)가 가장 흔한 투여 방법이다. 모르핀은 광범위한 초회 통과 대사를 겪으므로(간에서 많은 부분이 분해됨), 경구로 복용하면 용량의 40~50%만이 중추신경계에 도달한다. 피하(SC), 근육내(IM), 정맥내(IV) 주사 후 혈장 농도는 모두 비슷하다. IM 또는 SC 주사 후 모르핀 혈장 농도는 약 20분 후에 최고조에 달하며, 경구 투여 후에는 약 30분 후에 최고조에 달한다.[66] 모르핀은 주로 간에서 대사되며, 모르핀 용량의 약 87%는 투여 후 72시간 이내에 오줌으로 배설된다. 모르핀은 주로 모르핀-3-글루쿠로나이드(M3G)와 모르핀-6-글루쿠로나이드(M6G)[67]로 글루쿠론산 포합을 통해 2상 대사 효소 UDP-글루쿠로노실 전이효소-2B7(UGT2B7)에 의해 대사된다. 모르핀의 약 60%는 M3G로, 6~10%는 M6G로 전환된다.[68] 대사는 간에서만 발생하는 것이 아니라 뇌와 콩팥에서도 발생할 수 있다. M3G는 오피오이드 수용체 결합을 겪지 않으며 진통 효과가 없다. M6G는 μ-수용체에 결합하며 인간에게 모르핀의 절반 정도의 진통 효능을 갖는다.[68] 모르핀은 또한 소량의 노르모르핀, 코데인, 하이드로모르폰으로 대사될 수 있다. 대사율은 성별, 연령, 식단, 유전적 구성, 질병 상태(있는 경우), 기타 약물 사용에 따라 결정된다. 모르핀의 제거 반감기는 약 120분이지만 남녀 사이에 약간의 차이가 있을 수 있다. 모르핀은 지방에 저장될 수 있으므로 사망 후에도 감지될 수 있다. 모르핀은 혈액뇌장벽을 통과할 수 있지만, 낮은 친유성, 단백질 결합, 글루쿠론산과의 빠른 접합, 이온화 때문에 쉽게 통과하지 못한다. 모르핀에서 유래한 헤로인은 혈액뇌장벽을 더 쉽게 통과하여 더 강력하다.[69]

서방형 제제

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경구 투여 모르핀의 서방형 제제는 효과가 더 오래 지속되어 하루에 한 번 투여할 수 있다. 이 모르핀 제제의 브랜드 이름으로는 Avinza,[70] Kadian,[70] MS Contin,[70] Dolcontin, DepoDur 등이 있다.[71] 지속적인 통증의 경우, Kadian의 경우 하루 한 번,[72] MS Contin의 경우 하루 두 번 투여되는 서방형 모르핀의 완화 효과는 여러 번 투여되는 속방형("일반") 모르핀과 거의 동일하다.[73] 돌발성 통증의 경우 필요에 따라 속방형 모르핀의 "구조 용량"과 함께 서방형 모르핀을 투여할 수 있으며, 각 용량은 일반적으로 24시간 서방형 용량의 5%~15%에 해당한다.[73]

체액 내 검출

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모르핀과 그 주요 대사물인 모르핀-3-글루쿠로나이드, 모르핀-6-글루쿠로나이드는 면역분석법을 사용하여 혈액, 혈장, 모발, 오줌에서 검출할 수 있다. 크로마토그래피를 사용하여 각 물질을 개별적으로 검사할 수 있다. 일부 검사 절차는 면역분석법 전에 대사 산물을 모르핀으로 가수분해하므로, 별도로 발행된 결과에서 모르핀 수준을 비교할 때 이를 고려해야 한다. 모르핀은 또한 고체상 추출(SPE)을 통해 전혈 샘플에서 분리하고 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS)을 사용하여 검출할 수 있다.

코데인 또는 양귀비 씨앗이 함유된 음식을 섭취하면 위양성 결과가 나올 수 있다.[74]

1999년 검토에서는 상대적으로 낮은 용량의 헤로인(즉시 모르핀으로 대사됨)이 사용 후 1~1.5일 동안 표준 소변 검사로 검출될 수 있다고 추정했다.[75] 2009년 검토에서는 분석물이 모르핀이고 검출 한계가 1ng/ml일 때, 20mg 정맥 주사(IV) 모르핀 용량은 12~24시간 동안 검출될 수 있다고 결정했다. 검출 한계 0.6ng/ml에서도 유사한 결과가 나왔다.[76]

카이랄성 및 생물학적 활성

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모르핀은 5개의 입체 중심을 가진 5환식 3차 아민(알칼로이드)이며 32개의 입체이성질체 형태로 존재한다. 그러나 원하는 진통 활성은 자연 산물인 (-)-거울상 이성질체에만 존재하며, 그 구성은 (5R,6S,9R,13S,14R)이다.[77][78]

자연 발생

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갓 채점된 씨앗 꼬투리에서 흘러나오는 라텍스

모르핀은 미성숙 양귀비 (식물)의 씨방에 얕게 상처를 내어 추출한 건조된 라텍스인 아편에서 발견되는 가장 풍부한 아편제이다. 모르핀은 일반적으로 아편 건조 중량의 8~14%를 차지한다.[79] 모르핀 양귀비의 프 엠코 및 노먼 품종은 다른 두 가지 알칼로이드인 테바인과 오리파빈을 생산하는 데 사용되며, 이들은 옥시코돈 및 에토르핀과 같은 반합성 및 합성 오피오이드 제조에 사용된다. 파파베르 브락테아툼은 모르핀이나 코데인 또는 기타 마약성 페난트렌 계열 알칼로이드를 포함하지 않는다. 이 종은 오히려 테바인의 원료이다.[80] 다른 양귀비목 및 양귀비과 식물뿐만 아니라 일부 환삼덩굴 및 뽕나무 종에서 모르핀의 존재는 확인되지 않았다. 모르핀은 식물 생애 초기에 가장 많이 생산된다. 추출의 최적 지점을 지나면 식물 내 다양한 과정에서 코데인, 테바인이 생성되고, 일부 경우에는 무시할 만한 양의 하이드로모르폰, 다이하이드로모르핀, 다이하이드로코데인, 테트라하이드로-테바인, 하이드로코돈이 생성된다(이러한 화합물은 오히려 테바인과 오리파빈으로부터 합성된다).

포유동물의 뇌에서는 모르핀이 미량의 정상 상태 농도로 검출될 수 있다.[81] 인체 또한 화학적으로 관련된 내인성 오피오이드 펩타이드인 엔도르핀을 생산하며, 이는 신경펩타이드로 기능하고 모르핀과 유사한 효과를 갖는다.[82]

인간 생합성

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모르핀은 인간의 내인성 오피오이드이다. 다양한 인간 세포, 특히 백혈구가 모르핀을 합성하고 방출할 수 있다.[81][83][84] 인간의 모르핀 주요 생합성 경로는 다음과 같다.[81]

인간의 모르핀 생합성
인간의 모르핀 생합성
L-티로신 → 파라-티라민 또는 L-도파 → 도파민
L-티로신 → L-도파 → 3,4-다이하이드록시페닐아세트알데하이드 (DOPAL)
도파민 + DOPAL → (S)-노르라우다노솔린 →→→ (S)-레티쿨린 → 1,2-탈수레티쿨리늄 → (R)-레티쿨린 → 살루타리딘 → 살루타리디놀 → 테바인 → 네오피논 → 코데인온 → 코데인 → 모르핀

중간체 (S)-노르라우다노솔린(테트라하이드로파파베롤린으로도 알려짐)은 DOPAL과 도파민을 추가하여 합성된다.[81] CYP2D6는 사이토크롬 P450 동효소로, 생합성 경로의 두 단계에 관여하며, 티라민으로부터 도파민 생합성과 코데인으로부터 모르핀 생합성을 모두 촉매한다.[81][85]

파킨슨병 치료를 위해 L-도파를 복용하는 사람들에게서 내인성 코데인과 모르핀의 소변 농도가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다.[81]

양귀비 생합성

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양귀비에서의 모르핀 생합성

양귀비에서의 모르핀 생합성은 두 가지 티로신 유도체, 도파민과 4-하이드록시페닐아세트알데하이드로 시작된다. 이러한 전구체들의 축합은 주요 중간체인 히게나민(노르코클라우린)을 생성한다.[86] 이어서 4가지 효소의 작용으로 테트라하이드로이소퀴놀린 레티쿨린이 생성되고, 이는 살루타리딘, 테바인, 오리파빈으로 전환된다. 이 과정에 관여하는 효소는 살루타리딘 합성효소, 살루타리딘 환원효소 및 코데인온 환원효소이다.[87] 연구원들은 유전 공학 효모에서 모르핀을 생산하는 생합성 경로를 재현하려고 시도하고 있다.[88] 2015년 6월에는 설탕에서 S-레티쿨린을 생산하고 R-레티쿨린을 모르핀으로 전환할 수 있었지만, 중간 반응은 수행할 수 없었다.[89] 2015년 8월에는 효모에서 테바인과 하이드로코돈의 첫 번째 완전 합성 과정이 보고되었지만, 이 과정이 상업적으로 적합하려면 생산성을 10만 배 높여야 할 것이다.[90][91]

화학

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모르핀 구조의 요소들은 모르피난 계열(레볼파놀, 덱스트로르판, 라세미 혼합물인 라세모르판 등)과 같이 모르핀과 유사한 특성을 가진 여러 멤버를 포함하는 완전히 합성된 약물을 만드는 데 사용되었다. 모르핀 및 앞서 언급한 합성 물질의 변형은 또한 구토제, 흥분제, 진해제, 항콜린제, 근육 이완제, 국소 마취제, 전신 마취제 등과 같은 다른 용도를 가진 비마약성 약물을 탄생시켰다. 모르핀 유도체 효능제-길항제 약물도 개발되었다.

구조 설명

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모르핀의 화학 구조. 벤질이소퀴놀린 골격은 녹색으로 표시되어 있다.
표준 고리 문자 및 탄소 번호 매김 시스템을 보여주는 모르핀 구조
동일한 구조를 3차원 관점에서 본 모습

모르핀은 두 개의 추가 고리 폐쇄를 가진 벤질이소퀴놀린 알칼로이드이다.[92] 오번 대학교 해리슨 약학대학 약물 발견 및 개발학과(구 약학 과학과)의 잭 데루이터는 2000년 가을 "약물 작용의 원리 2" 과정 노트에서 다음과 같이 언급했다. "모르핀 분자를 검토하면 약리학적 프로파일에 중요한 다음과 같은 구조적 특징이 나타난다...

  1. 벤젠 고리(A), 두 개의 부분적으로 불포화된 사이클로헥세인 고리(B와 C), 피페리딘 고리(D), 테트라하이드로푸란 고리(E)로 구성된 견고한 5환식 구조. A, B, C 고리는 페난트렌 고리계이다. 이 고리계는 형태 유연성이 거의 없다...
  2. 두 개의 하이드록실 작용기: C3-페놀성 [하이드록실기] (pKa 9.9) 및 C6-알릴성 [하이드록실기],
  3. E4와 E5 사이의 에터 결합,
  4. C7과 C8 사이의 불포화,
  5. 17번 위치의 염기성 [3차] 아민 기능, [그리고]
  6. 모르핀이 진통 작용의 높은 입체선택성을 나타내는 [5개]의 카이랄 중심(C5, C6, C9, C13, C14)."[93]

모르핀과 대부분의 그 유도체는 광학 이성질체를 나타내지 않지만, 모르피난 계열(레볼파놀, 덱스트로르판, 그리고 라세미 혼합물인 라세모르판)과 같은 일부 더 먼 친척은 나타내며,[94] 위에서 언급했듯이 생체 내에서의 입체선택성은 중요한 문제이다.

용도 및 유도체

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생산되는 합법적인 모르핀의 대부분은 메틸화를 통해 코데인을 만드는 데 사용된다.[95] 또한 헤로인(3,6-디아세틸모르핀), 하이드로모르폰(디하이드로모르피논), 옥시모르폰(14-하이드록시디하이드로모르피논)을 포함한 여러 약물의 전구체이기도 하다.[96] 모르핀 및 코데인 하위 그룹의 대부분의 반합성 오피오이드는 다음 중 하나 이상을 수정하여 생성된다.

  • 모르핀 탄소 골격의 1번 또는 2번 위치에 할로겐화 또는 기타 변형.
  • 모르핀을 코데인으로 만드는 메틸기는 제거되거나 다시 추가되거나 에틸 및 기타 작용기와 같은 다른 작용기로 대체되어 모르핀 유래 약물의 코데인 유사체와 그 반대의 경우를 만든다. 모르핀 기반 약물의 코데인 유사체는 종종 코데인과 모르핀, 하이드로코돈과 하이드로모르폰, 옥시코돈과 옥시모르폰, 니코코데인과 니코모르핀, 디하이드로코데인과 디하이드로모르핀 등과 같이 더 강력한 약물의 프로드러그 역할을 한다.
  • 7번과 8번 위치 사이의 결합을 포화, 개방 또는 기타 변경, 그리고 이러한 위치에 작용기를 추가, 제거 또는 수정. 7번과 8번 결합을 이중 결합에서 단일 결합으로 변경하고 14번 위치에 작용기를 부착하면 하이드로모르피놀이 생성된다. 수산기를 카르보닐로 산화하고 7번과 8번 결합을 이중 결합에서 단일 결합으로 변경하면 코데인이 옥시코돈으로 바뀐다.
  • 3번 또는 6번 위치에 작용기 부착, 제거 또는 수정(다이하이드로코데인 및 관련 약물, 하이드로코돈, 니코모르핀). 3번 위치의 메틸 작용기를 6번 위치로 이동하는 경우 코데인은 헤테로코데인이 되며, 이는 코데인보다 72배 강력하고 모르핀보다 6배 강력하다.
  • 14번 위치에 작용기 부착 또는 기타 수정(옥시모르폰, 옥시코돈, 날록손)
  • 2번, 4번, 5번 또는 17번 위치의 수정, 일반적으로 모르핀 골격의 다른 곳에 다른 변경과 함께 수행된다. 종종 이는 촉매 환원, 수소화, 산화 등으로 생성되는 약물과 함께 수행되어 모르핀 및 코데인의 강력한 유도체를 생산한다.

많은 모르핀 유도체는 테바인이나 코데인을 출발 물질로 사용하여 제조할 수도 있다. 모르핀의 N-메틸기를 N-페닐에틸기로 대체하면 모르핀보다 18배 더 강력한 아편 작용제 효능을 가진 제품이 생성된다. 이 변형과 6-하이드록실기를 6-메틸렌기로 대체하는 것을 결합하면 모르핀보다 1,443배 더 강력한 화합물이 생성되며, 일부 측정치에 따르면 벤틀리 화합물인 에토르핀(M99, 임모빌론 진정제 다트)보다 더 강력하다. 모르핀과 밀접하게 관련된 오피오이드는 모르핀-N-산화물(게노모르핀)로, 더 이상 흔히 사용되지 않는 의약품이며; 모르핀의 분해 산물로 아편에 존재하는 알칼로이드인 슈도모르핀도 있다.

이 분자에 대한 광범위한 연구와 사용의 결과로, 19세기 마지막 4반기 이래로 250개 이상의 모르핀 유도체(코데인 및 관련 약물 포함)가 개발되었다. 이러한 약물은 코데인 진통 강도의 25%(또는 모르핀 강도의 2% 약간 넘는 수준)에서 모르핀 강도의 수천 배에 달하는 강력한 오피오이드 길항제에 이르기까지 다양하며, 날록손(나르칸), 날트렉손(트렉산), 디프레노르핀(M5050, 임모빌론 다트의 역전제), 날로르핀(날린) 등이 포함된다. 일부 오피오이드 효능제-길항제, 부분 효능제 및 역 효능제도 모르핀에서 유래한다. 반합성 모르핀 유도체의 수용체 활성화 프로파일은 매우 다양하며, 아포모르핀과 같은 일부는 마약성 효과가 없다.

모르핀의 화학 염

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모르핀과 그 수화물 형태은 물에 약간 용해된다.[97] 이러한 이유로 제약 회사들은 이 약물의 황산염과 염산염을 생산하는데, 둘 다 모체 분자보다 물에 300배 이상 더 잘 용해된다. 포화 모르핀 수화물 용액의 pH는 8.5이지만, 염들은 산성이다. 강산에서 유래한 약염기이기 때문에 둘 다 pH는 약 5이다. 결과적으로 모르핀 염은 주사에 적합하도록 소량의 수산화 나트륨과 혼합된다.

많은 모르핀 염이 사용되며, 현재 임상에서 가장 흔한 것은 염산염, 황산염, 타르트르산염, 시트르산염이다. 덜 흔하게는 메토브롬화물, 브롬화수소화물, 요오드화수소화물, 락트산염, 염화물, 중타르트르산염 및 아래에 나열된 다른 것들이 있다. 모르핀 디아세테이트(헤로인)는 염이 아니라 더 나아가 유도체이다(위 참조).[98]

모르핀 메코네이트는 양귀비에서 알칼로이드의 주요 형태이며, 모르핀 펙틴산염, 질산염, 황산염 및 기타 일부도 마찬가지이다. 코데인, 다이하이드로코데인 및 기타(특히 오래된) 아편제와 마찬가지로 모르핀은 일부 공급업체에서 살리실산염으로 사용되었으며 쉽게 합성될 수 있어 아편제와 비스테로이드성 항염증제 모두의 치료 이점을 제공한다. 과거에는 모르핀의 여러 바르비투르산염도 사용되었으며, 모르핀 발레레이트도 사용되었는데, 이 산의 염은 설령쥐오줌풀의 활성 성분이다. 모르페네이트 칼슘은 모르핀 생산의 다양한 라텍스 및 양귀비 짚 방법의 중간체이며, 드물게 모르페네이트 나트륨이 그 자리를 차지한다. 모르핀 아스코르베이트 및 기타 염(예: 탄닌산염, 시트르산염, 아세트산염, 인산염, 발레레이트 등)은 제조 방법에 따라 양귀비차에 존재할 수 있다.[99]

미국 마약단속국이 보고 목적으로 나열한 염은 다음과 같다.

생산

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합법적인 라텍스 유래 아편으로부터 알칼로이드의 1세대 생산

양귀비에서 알칼로이드는 메콘산과 결합되어 있다. 이 방법은 분쇄된 식물에서 묽은 황산을 사용하여 추출하는 것인데, 황산은 메콘산보다 강한 산이지만 알칼로이드 분자와 반응할 만큼 강하지는 않다. 추출은 여러 단계로 수행된다(분쇄된 식물 한 양은 최소 6~10번 추출되므로 거의 모든 알칼로이드가 용액으로 들어간다). 마지막 추출 단계에서 얻은 용액에서 알칼로이드는 수산화암모늄 또는 탄산나트륨으로 침전된다. 마지막 단계는 모르핀을 다른 아편 알칼로이드에서 정제하고 분리하는 것이다. 이와 다소 유사한 그레고리 공정은 제2차 세계 대전 중 영국에서 개발되었는데, 이 공정은 대부분 뿌리와 잎을 제외한 식물 전체를 일반 물 또는 약산성 물에 끓인 다음 농축, 추출, 알칼로이드 정제 단계를 거친다. "양귀비 짚"(즉, 말린 씨방과 줄기)을 처리하는 다른 방법으로는 증기, 여러 종류의 알코올 중 하나 이상, 또는 기타 유기 용매를 사용한다.

양귀비 짚 방법은 유럽 대륙과 영연방에서 지배적이며, 라텍스 방법은 인도에서 가장 일반적으로 사용된다. 라텍스 방법은 미성숙 씨방을 이 목적으로 특별히 개발된 2~5개의 칼날이 달린 칼로 몇 분의 1밀리미터 깊이로 수직 또는 수평으로 잘라내고 씨방을 최대 5번까지 채점할 수 있다. 과거 중국에서 가끔 사용되던 또 다른 라텍스 방법은 양귀비 머리를 자르고 큰 바늘로 관통한 다음 24~48시간 후에 말린 라텍스를 수집하는 것이다.

인도에서는 허가받은 양귀비 농부가 수확한 아편을 정부 처리 센터에서 균일한 수분 수준으로 탈수시킨 다음 아편에서 모르핀을 추출하는 제약 회사에 판매한다. 그러나 터키와 태즈메이니아주에서는 양귀비 짚이라고 불리는 완전히 성숙한 건조 씨방과 부착된 줄기를 수확하고 처리하여 모르핀을 얻는다. 터키에서는 물 추출 공정을 사용하는 반면, 태즈메이니아주에서는 용매 추출 공정을 사용한다.[100]

아편 양귀비는 최소 50가지의 다른 알칼로이드를 함유하고 있지만, 대부분은 농도가 낮다. 모르핀은 생 아편의 주요 알칼로이드이며 건조 중량으로 아편의 약 8-19%를 차지한다(재배 조건에 따라 다름).[69] 일부 특별히 개발된 양귀비 품종은 현재 아편을 건조 중량으로 최대 26%의 모르핀을 생산한다. 분쇄된 건조 양귀비 짚의 모르핀 함량을 결정하는 대략적인 계산법은 라텍스 방법으로 예상되는 품종 또는 작물의 백분율을 8 또는 경험적으로 결정된 인자(종종 5에서 15 범위)로 나누는 것이다. 태즈메이니아주에서 개발된 양귀비 (Papaver somniferum) 노먼 품종은 모르핀 함량이 0.04%까지 낮지만, 테바인과 오리파빈 함량이 훨씬 높아 이를 이용하여 반합성 오피오이드뿐만 아니라 흥분제, 구토제, 오피오이드 길항제, 항콜린제, 평활근제와 같은 다른 약물도 합성할 수 있다.

1950년대와 1960년대에 헝가리는 유럽 전체 의약품용 모르핀 생산량의 거의 60%를 공급했다. 오늘날까지 헝가리에서는 양귀비 재배가 합법적이지만, 양귀비 농장은 법적으로 2에이커(약 8,000제곱미터)로 제한된다. 또한 꽃 가게에서 말린 양귀비를 꽃꽂이용으로 판매하는 것도 합법이다.

1973년, 미국 국립보건원 팀이 콜타르를 출발 물질로 사용하여 모르핀, 코데인, 테바인을 완전 합성하는 방법을 개발했다고 발표되었다. 코데인-하이드로코돈 계열의 진해제(모르핀, 코데인, 테바인 중 하나 이상으로 만들 수 있음) 부족이 초기 연구의 이유였다.

전 세계 제약용으로 생산되는 모르핀의 대부분은 코데인으로 전환되는데, 이는 생 아편과 양귀비 짚 모두에서 후자의 농도가 모르핀보다 훨씬 낮기 때문이다. 대부분의 국가에서 코데인(최종 제품 및 전구체 모두)의 사용량은 중량 기준으로 모르핀과 같거나 그 이상이다.

화학 합성

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1952년 마셜 D. 게이츠 주니어가 고안한 최초의 모르핀 전합성은 전합성의 널리 사용되는 예시로 남아있다.[101] 그 외에도 라이스,[102] 에반스,[103] 푹스,[104] 파커,[105] 오버만,[106] 물저-트라우너,[107] 화이트,[108] 태버,[109] 트로스트,[110] 후쿠야마,[111] 기유,[112] 스토크[113] 연구 그룹에서 보고되었다. 이 다환식 화합물의 입체화학적 복잡성과 그로 인한 합성의 어려움 때문에, 마이클 프리맨틀은 화학 합성이 양귀비에서 모르핀을 생산하는 비용과 경쟁할 만큼 비용 효율적일 가능성은 "극히 낮다"는 견해를 표명했다.[114]

GMO 합성

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연구

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테바인은 GMO 대장균에 의해 생산되었다.[115]

다른 오피오이드의 전구체

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의약품

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모르핀은 디하이드로모르핀, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈 및 코데인과 같은 여러 오피오이드 제조의 전구체이며, 코데인 자체도 많은 반합성 유도체 계열을 가지고 있다.[116]

불법

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불법 모르핀은 비처방 기침약 및 진통제에서 발견되는 코데인에서 드물게 생산된다.또 다른 불법적인 원천은 서방형 모르핀 제품에서 추출한 모르핀이다.[117] 모르핀, 다이하이드로모르핀, 하이드로코돈을 헤로인 또는 기타 오피오이드(예: 다이아세틸다이하이드로모르핀(파라라우딘), 테바콘)로 전환하는 화학 반응을 사용할 수 있다.모르핀을 하이드로모르폰 계열의 케톤 또는 기타 유도체(예: 다이하이드로모르핀(파라모르판), 데소모르핀(페르모니드), 메토폰 등)로, 코데인을 하이드로코돈(디코디드), 다이하이드로코데인(파라코딘) 등으로 비밀리에 전환하는 것은 더 많은 전문 지식과 조달하기 어려운 종류 및 양의 화학 물질 및 장비가 필요하므로 불법적으로 더 드물게 사용된다(하지만 사례가 기록되었다).

역사

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프리드리히 제르튀르너

모르핀에 대한 가장 오래된 알려진 기록은 기원전 3세기 테오프라스투스까지 거슬러 올라가지만, 모르핀에 대한 가능한 언급은 기원전 2100년 수메르 점토판에 아편 기반 치료법을 포함한 의료 처방 목록이 기록되어 있는 것으로 보아 더 오래되었을 수도 있다.[118]

아편 기반의 엘릭서는 연금술사들이 동로마 제국 시대에 사용했다고 알려져 있지만, 구체적인 제조법은 콘스탄티노폴리스(이스탄불)가 오스만 제국에 정복되면서 사라졌다.[119] 약 1522년, 파라켈수스는 라틴어 laudāre(찬양하다)에서 유래한 라우다넘이라고 불리는 아편 기반 엘릭서를 언급했다. 그는 그것을 강력한 진통제라고 묘사했지만, 아껴서 사용해야 한다고 권고했다. 그가 제시한 제조법은 현대의 라우다넘과 상당히 다르다.[120]

모르핀은 1804년 12월 독일 약사 프리드리히 제르튀르너에 의해 파더보른에서 아편 양귀비 식물에서 추출된 최초의 활성 알칼로이드로 발견되었다.[121][122][123] 1817년, 제르튀르너는 자신과 세 명의 어린 소년, 세 마리의 개, 한 마리의 쥐에게 모르핀을 투여한 실험을 보고했으며, 네 명의 사람 모두 거의 죽을 뻔했다.[124] 제르튀르너는 처음 이 물질을 잠을 유발하는 경향이 있어 그리스 꿈의 신 모르페우스의 이름을 따 모르피움이라고 명명했다.[5][125] 제르튀르너의 모르피움은 아편보다 6배 강력했다. 그는 적은 용량의 약물이 필요하기 때문에 중독성이 덜할 것이라고 가정했다. 그러나 제르튀르너는 이 약물에 중독되었고, "재앙을 막기 위해 내가 모르피움이라고 부른 이 새로운 물질의 끔찍한 효과에 주의를 기울이는 것이 나의 의무라고 생각한다"고 경고했다.[126]

이 약물은 1817년 제르튀르너 앤드 컴퍼니에 의해 진통제이자 아편 및 알코올 중독 치료제로 일반 대중에게 처음 판매되었다. 1822년 프랑스의 에드메 카스타잉이 환자를 살해한 혐의로 유죄 판결을 받았을 때 처음 독극물로 사용되었다.[127] 상업적 생산은 1827년 독일 다름슈타트에서 제약 회사 머크 그룹이 된 약국에서 시작되었으며, 모르핀 판매는 초기 성장의 큰 부분을 차지했다.[128][129] 1850년대에 알렉산더 우드 (의사)는 아내 레베카에게 실험으로 모르핀을 주사했다고 보고했는데, 이로 인해 호흡 억제로 그녀가 사망했다는 신화가 전해지지만,[124] 그녀는 남편보다 10년을 더 살았다.[130]

나중에 모르핀이 알코올이나 아편보다 더 중독성이 있다는 것이 밝혀졌고, 남북 전쟁 중 광범위한 사용으로 인해 400,000명 이상[131]의 사람들이 모르핀 중독이라는 "군인의 병"에 걸린 것으로 알려졌다.[132] 이러한 생각은 논란의 여지가 있었는데, 그러한 질병이 사실상 날조된 것이라는 주장이 있었기 때문이다. "군인의 병"이라는 용어가 처음 문서화된 것은 1915년이었다.[133][134]

디아세틸모르핀(헤로인으로 더 잘 알려져 있음)은 1874년 모르핀에서 합성되어 1898년 바이엘에 의해 시장에 출시되었다. 헤로인은 모르핀보다 중량 대비 약 1.5~2배 더 강력하다. 디아세틸모르핀의 친유성 때문에 모르핀보다 혈액뇌장벽을 더 빨리 통과할 수 있으며, 이는 결과적으로 중독의 강화 요소를 증가시킨다.[135] 다양한 주관적 및 객관적 측정치를 사용하여 한 연구는 헤로인을 정맥 주사한 이전 중독자에게 모르핀 황산염 1.80~2.66mg과 디아모르핀 염산염(헤로인) 1mg의 상대적 효능을 추정했다.[32]

파일:MorphineAdvertisement1900 - no watermark.JPG
c. 1900년 모르핀 중독 치료 광고[136]
즉시 사용 가능한 바늘이 내장된 모르핀 앰풀. "시레트"라고도 한다. 제2차 세계대전 당시 사용되었다. 육군 의료 서비스 박물관에 전시되어 있다.

모르핀은 1914년 해리슨 마약세법에 따라 미국에서 통제 물질이 되었으며, 미국에서 처방전 없이 소지하는 것은 범죄이다. 모르핀은 헤로인이 합성되어 사용되기 전까지 전 세계에서 가장 흔하게 남용되는 마약성 진통제였다. 일반적으로 다이하이드로모르핀( 1900년c.), 디하이드로모르피논 계열 오피오이드(1920년대), 옥시코돈(1916년) 및 유사 약물이 합성되기 전까지는 아편, 모르핀, 헤로인과 동일한 효능 범주의 다른 약물은 없었으며, 합성 약물은 아직 몇 년이 더 걸렸다(페티딘은 1937년 독일에서 발명됨). 반합성 오피오이드 작용제는 다이하이드로코데인(파라코딘), 에틸모르핀(다이오닌), 벤질모르핀(페로닌)과 같은 코데인의 유사체 및 유도체였다. 오늘날에도 모르핀은 헤로인이 부족할 때 헤로인 중독자들이 가장 많이 찾는 처방 마약이며, 다른 모든 조건이 같다면 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 고용량 옥시코돈 또는 메타돈뿐만 아니라 1970년대 호주와 같은 특정 사례에서는 덱스트로모라마이드가 해당 목록의 맨 위에 오를 수 있다. 가장 많은 헤로인 중독자들이 사용하는 임시방편 약물은 아마도 코데인일 것이며, 다이하이드로코데인, 양귀비 씨방 및 양귀비 씨차와 같은 양귀비 짚 유도체, 프로폭시펜, 트라마돌도 상당 부분 사용된다.

모르핀의 구조식은 1925년 로버트 로빈슨 (유기화학자)에 의해 밝혀졌다.[137] 콜타르 및 석유 증류물과 같은 출발 물질로부터 모르핀을 완전 합성하는 최소 세 가지 방법이 특허를 받았는데, 그중 첫 번째는 1952년 로체스터 대학교의 마셜 D. 게이츠 주니어에 의해 발표되었다.[138] 그럼에도 불구하고 모르핀의 대부분은 양귀비에서 전통적인 방법인 미성숙한 씨방에서 라텍스를 채취하는 방식이나, 식물의 말린 씨방과 줄기인 양귀비 짚을 이용하는 공정(이 중 가장 널리 퍼진 것은 1925년 헝가리에서 발명되어 1930년 헝가리 약리학자 야노시 카바이에 의해 발표됨)을 통해 얻어진다.[139]

2003년, 인체에서 자연적으로 발생하는 내인성 모르핀이 발견되었다. 30년 동안 이 주제에 대한 추측이 있었는데, 이는 인체 조직에 모르핀에만 반응하는 것으로 보이는 μ3-오피오이드 수용체가 존재했기 때문이다.[140] 암성 신경아세포종 세포에 반응하여 형성되는 인간 세포에서 미량의 내인성 모르핀이 발견되었다.[84]

사회 및 문화

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법적 지위

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  • 호주에서 모르핀은 다양하게 명명된 주 및 준주 독극물 법에 따라 스케줄 8 약물로 분류된다.
  • 캐나다에서 모르핀은 스케줄 I 약물로 분류된다.
  • 프랑스에서 모르핀은 1970년 12월 프랑스 통제 물질법에 따라 가장 엄격한 통제 물질 스케줄에 속한다.
  • 독일에서 모르핀은 베타우붕스미텔게세츠의 부록 III(CSA 스케줄 II에 해당)에 등재된 Verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel(유통 및 처방 가능한 마약)이다.[141]
  • 스위스에서 모르핀은 독일의 법적 분류와 유사하게 분류된다.
  • 일본에서 모르핀은 마약 및 향정신성 약물 단속법(麻薬及び向精神薬取締法, 마약 및 향정신성 약물 단속법)에 따라 마약으로 분류된다.
  • 네덜란드에서 모르핀은 아편법에 따라 리스트 1 약물로 분류된다.
  • 뉴질랜드에서 모르핀은 1975년 약물 오용법에 따라 클래스 B 약물로 분류된다.[142]
  • 영국에서 모르핀은 1971년 약물 오용법에 따라 클래스 A 약물로, 2001년 약물 오용 규정에 따라 스케줄 2 통제 약물로 등재되어 있다.
  • 미국에서 모르핀은 통제 물질법에 따라 스케줄 II 통제 물질로 분류되며, 주 행정 통제 물질 코드 번호 9300에 해당한다. 모르핀 의약품은 연간 제조 할당량의 적용을 받는다. 2017년 이러한 할당량은 판매용 생산 35.0톤, 중간체 또는 다른 약물로 전환하기 위한 화학 전구체 생산 27.3톤이었다.[143] 극히 희석된 제형에 사용되는 모르핀은 제조 할당량에서 제외된다.
  • 국제적으로 모르핀은 마약 단일 협약에 따라 스케줄 I 약물이다.[144]

비의료적 사용

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다양한 모르핀 정제 예시

오피오이드를 포함한 마약의 행복감, 고통과 그로 인한 모든 고통의 포괄적인 완화, 사회성 및 공감 증진, "바디 하이", 그리고 불안 해소는 통증이 없는 상태에서 장기간 고용량을 사용하여 약물에 대한 갈망을 유발할 수 있다.[145] 전체 오피오이드 약물 계열의 원형으로서 모르핀은 오용될 수 있는 특성을 가지고 있다. 모르핀 중독은 현재 중독에 대한 인식이 기반을 둔 모델이다.

동물 및 인간 연구와 임상 경험은 모르핀이 알려진 가장 행복감을 주는 약물 중 하나라는 주장을 뒷받침한다. IV 경로를 제외한 모든 경로를 통한 헤로인과 모르핀은 동일한 작용을 하므로 연구에 따르면 구별할 수 없다. 이는 헤로인이 전신 모르핀 전달을 위한 프로드러그이기 때문이다. 모르핀 분자의 화학적 변화는 다이하이드로모르핀, 하이드로모르폰(딜라우디드, 하이달), 옥시모르폰(뉴모르판, 오파나)과 같은 다른 행복감을 주는 약물을 생성하며, 후자의 세 가지의 메틸화된 동등물인 다이하이드로코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈도 마찬가지이다. 헤로인 외에도 디프로파노일모르핀, 디아세틸다이하이드로모르핀 및 니코모르핀과 같은 3,6 모르핀 디에스테르 계열의 다른 구성원과 데소모르핀, 하이드로모르피놀 등과 같은 유사한 반합성 아편제는 전 세계 여러 국가에서 임상적으로 사용되지만 드물게 불법적으로 생산되기도 한다.

일반적으로 모르핀의 비의료적 사용은 처방보다 많이 복용하거나 의학적 감독 없이 복용하는 것, 경구 제제를 주사하는 것, 알코올, 코카인 등과 같은 승인되지 않은 강화제와 혼합하는 것, 또는 정제를 씹거나 분말로 만들어 코로 흡입하거나 주사제로 준비하여 서방형 메커니즘을 무력화시키는 것을 의미한다. 후자의 방법은 전통적인 아편 흡연 방법만큼 시간이 많이 걸리고 복잡할 수 있다. 이와 간이 약물의 상당 부분을 초회 통과 시 파괴한다는 사실은 비밀 재판매업자의 방정식의 수요 측면에 영향을 미치는데, 일부 고객은 주사기 사용자가 아니며 경구로 약물을 섭취하는 것에 실망했을 수 있기 때문이다. 모르핀은 일반적으로 많은 경우 옥시코돈보다 유용하기 어렵거나 더 어렵기 때문에 어떤 형태의 모르핀도 거리에서는 흔치 않지만, 모르핀 주사 앰풀과 바이알, 순수한 제약 모르핀 분말, 용해성 다목적 정제는 구할 수 있는 곳에서 인기가 많다.

몰핀은 헤로인 생산에 사용되는 페이스트 형태로도 구할 수 있으며, 이 페이스트는 그 자체로 피우거나 수용성 염으로 변환하여 주사할 수 있다. 콤폿(폴란드 헤로인)과 블랙 타르 공정의 최종 전 제품도 마찬가지이다. 양귀비 짚과 아편은 양귀비차에서 거의 의약품 등급의 몰핀까지, 그 자체로 또는 50가지 이상의 다른 알칼로이드와 함께 다양한 순도의 몰핀을 생산할 수 있다. 또한 아편과 그 모든 형태, 파생물, 유사체의 활성 오피오이드 성분이며, 헤로인 분해로 인해 형성되거나 불완전한 아세틸화의 결과로 여러 불법 헤로인 배치에 존재한다.

이름

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몰핀은 전 세계 여러 지역에서 다양한 브랜드 이름으로 판매된다.[146] 이전에는 영국 영어로 Morphia라고 불렸다.[147]

몰핀의 비공식적인 이름으로는 Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, Mud, New Jack Swing (헤로인과 혼합된 경우), Sister, Tab, Unkie, Unkie White, 그리고 Stuff 등이 있다.[148]

MS Contin 정제는 'misties'로 알려져 있으며, 100mg 서방형 정제는 'greys'와 'blockbusters'로 알려져 있다. "스피드볼"은 몰핀을 오피오이드 성분으로 사용하여 코카인, 암페타민, 메틸페니데이트 또는 유사한 약물과 혼합한다. "블루 벨벳"은 몰핀을 항히스타민제 트리펠렌아민 (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine)과 혼합하여 주사하는 방식이다.

개발도상국에서의 접근성

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몰핀은 저렴하지만, 가난한 나라의 사람들은 종종 몰핀에 접근하기 어렵다. 국제마약통제위원회의 2005년 추정치에 따르면, 6개국(호주, 캐나다, 프랑스, 독일, 영국, 미국)이 전 세계 몰핀의 79%를 소비한다. 전 세계 인구의 80%를 차지하는 저소득 국가는 전 세계 몰핀 공급량의 약 6%만을 소비했다.[149] 일부 국가에서는 사실상 몰핀을 수입하지 않으며, 다른 국가에서는 사망할 때 심한 통증을 완화하는 데에도 약물을 거의 구할 수 없다.[150]

통증 관리 전문가들은 몰핀의 과소 분배가 약물의 탐닉 및 남용 가능성에 대한 부당한 두려움 때문이라고 주장한다. 몰핀은 분명히 중독성이 있지만, 서양 의사들은 약물을 사용한 후 치료가 끝나면 환자를 서서히 끊게 하는 것이 가치 있다고 믿는다.[151]

수의학적 사용

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몰핀은 저렴한 비용과 다양한 투여 경로로 인해 소동물 수의학에서 흔히 사용되는 수술 전후 진통제이다. 몰핀은 19세기 후반부터 고양이와 개에게 사용되었다. 몰핀은 개, 고양이, 말에게 사용될 수 있다. 말의 경우 위장관 마비와 신경학적 영향에 대한 우려 때문에 사용이 덜 일반적이다. 척추 경막외 투여 시 0.1–0.2mg/kg와 같은 낮은 용량에서는 이러한 부작용이 발생하지 않는다. 일반적으로 오피오이드는 사용 규제로 인해 가축에게는 흔히 사용되지 않는다. 몰핀은 돼지, 소, 염소, 라마의 수술에 사용될 수 있다.[152]

각주

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외부 링크

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