에타너셉트

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에타너셉트
체계적 명칭 (IUPAC 명명법)
?
식별 정보
CAS 등록번호 185243-69-0
ATC 코드 L04AB01
PubChem ?
드러그뱅크 DB00005
ChemSpider None
화학적 성질
화학식 C2224H3475N621O698S36 
분자량 ?
약동학 정보
생체적합성 58~76% (SC)
동등생물의약품 etanercept-szzs, etanercept-ykro, Benepali, Brenzys,[1] Erelzi,[2][3] Etacept, Etera,[4] Eticovo, Lifmior, Nepexto,[5] Rymti[6]
약물 대사 ?
생물학적 반감기 70~132시간
배출 ?
처방 주의사항
허가 정보

US Daily Med:바로가기

임부투여안전성 D(오스트레일리아)[7][8]
법적 상태
투여 방법 피하 주사 (SC)

에타너셉트(Etanercept)는 수용성 염증성 사이토카인인 종양괴사인자(TNF)를 억제해 자가면역질환 치료에 이용되는 생체의약품으로, 엔브렐(Enbrel) 등의 상품명으로 판매된다. 미국 식품의약국(FDA)은 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선 관절염, 판형 건선, 강직성 척추염을 에타너셉트의 적응증으로 정하고 있다. 종양괴사인자 알파(TNFα)는 여러 기관계에서 염증 반응을 조절하는 "만능 인자"이다. 자가면역질환은 면역 반응의 과도한 활성으로 인해 발생하므로, 에타너셉트는 TNFα를 억제하여 이러한 질환을 치료할 잠재성을 가지고 있다.[16]

에타너셉트는 재조합 DNA에서 만들어진 융합 단백질로, IgG1 항체의 불변 영역 끝 부분에 TNF 수용체가 융합되어 있다. 처음에, 개발자들은 TNFα에 결합하는 수용체인 수용성 TNF 수용체 2를 암호화하는 인간 유전자의 DNA 서열을 밝혔다. 그 뒤 IgG1의 Fc 끝 부분을 암호화하는 인간 유전자의 DNA 서열 역시 밝혀졌다. 그 다음 이들은 TNF 수용체 2를 암호화하는 DNA를 IgG1 Fc의 DNA와 연결시켰고, 이 연결된 DNA를 발현시켜 TNF 수용체 2 단백질이 IgG1 Fc 단백질과 이어져 있는 형태의 단백질을 생산해냈다.[17]

이 원시적인 형태의 융합 단백질을 1990년대 당시 텍사스 대학교 사우스웨스턴 메디컬센터에 재직하던 연구자인 브루스 보이틀러와 그 동료들이 처음 합성한 뒤, in vivo로 TNF 차단 활성이 아주 높으며 특이할 정도로 안정적인 것을 밝혔다.[18][19] 이들은 해당 단백질의 특허도 출원했으며,[20] 그 일체의 권리를 시애틀의 생물기술 기업인 이뮤넥스(Immunex)에 판매했다. 이뮤넥스는 2002년 암젠이 인수했다.[21]

에타너셉트는 분자량이 150 kDa에 이르는 거대 분자로, TNFα에 결합하여 TNFα가 인간과 다른 동물들에서 일으키는 과도한 염증 반응을 감소시킨다. 에타너셉트가 쓰일 수 있는 질환의 예로 자가면역질환인 강직성 척추염,[22] 소아 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 그 외에도 과도한 TNFα가 매개하는 다른 여러 질환 등이 있다. WHO 필수 의약품 목록에 등재되어 있다.[23]

의학적 사용[편집]

미국에서 적응증은 중등도에서 중증의 류마티스 관절염 (1998년 11월 승인),[13][24] 중등도에서 중증의 다관절 소아 류마티스 관절염 (1999년 5월 승인),[13][25] 건선성 관절염 (2002년 1월 승인),[13][26] 강직성 척추염 (2003년 7월 승인),[13][27][28] 중등도에서 중증의 판형 건선 (2004년 4월)[13][29] 등이 있다.

유럽연합에서 에타너셉트의 적응증은 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염, 중증의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 소아 및 청소년의 (류마티스인자 양성 또는 음성인) 다발성 관절염과 확장성 소수 관절염(extended oligoarthritis), 활동성 및 진행성 건선 관절염, 골부착부염 관련 관절염, 축성 척추관절염, 중증의 활동성 강직성 척추염, 방사선 영상에서 확인되지 않는 중증의 축성 척추관절염, 중등도에서 중증의 판상 건선, 중증의 만성 판상 건선 등이 있다.[14]

부작용[편집]

2008년 5월 2일, 미국 식품의약국(FDA)은 약물 관련 중증 감염 사례들 때문에 에타너셉트에 블랙박스 경고문을 추가했다.[30] 잠복감염과 B형 간염의 재활성화 등으로 인한 중증 감염과 패혈증, 그리고 그로 인한 사망 사례가 보고되었다.[13][31]

발적과 통증 같은 주사 부위 반응이 흔하며, 전체 환자의 11.4% 정도에서 나타난다고 알려져 있다.[32]

작용 기전[편집]

에타너셉트는 자연적으로 존재하는 TNF 효과를 줄이는 TNF 억제제로, TNF에 결합하는 유인 수용체로 기능한다.[33]

TNFα는 림프구와 대식세포가 만들어내는 사이토카인으로, 염증 부위로 더 많은 백혈구를 동원하여, 염증을 개시하고 증폭하는 분자 기전을 통해 면역 반응을 매개한다. 에타너셉트는 이 작용을 억제하여, 자가면역질환에 유용하게 활용된다.

TNF 수용체에는 두 종류가 있다. 하나는 백혈구에 존재하는 수용체로, TNF에 반응하여 다른 사이토카인을 분비한다. 또 다른 하나는 수용성 TNF 수용체로, TNF를 비활성화하여 면역 반응을 약화시킨다. 또한 TNF 수용체는 사실상 모든 유핵세포(핵을 가지지 않은 적혈구는 TNF 수용체가 없음) 표면에서 발견된다. 에타너셉트는 이 중 두 번째, 원래 체내에 존재하는 수용성 TNF 수용체의 TNF 억제 효과를 모방한다. 둘의 차이점은, 에타너셉트는 단순한 TNF 수용체가 아닌 융합 단백질이므로 혈류 내에서 반감기가 크게 길어져 생물학적 작용이 더 크고 길게 나타난다는 것이다.[34]

각주[편집]

  1. ↑ “Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights”. 《Health Canada》. 2017년 3월 14일. 2024년 4월 7일에 확인함. 
  2. ↑ “Arthritis”. 《Health Canada》. 2018년 5월 8일. 2024년 4월 13일에 확인함. 
  3. ↑ “Regulatory Decision Summary for Erelzi”. 《Drug and Health Products Portal》. 2017년 4월 6일. 2024년 4월 13일에 확인함. 
  4. ↑ 가 나 “Etera ARTG”. 《Therapeutic Goods Administration (TGA)》. 2021년 6월 13일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2021년 6월 12일에 확인함. 
  5. ↑ 가 나 “Nepexto EPAR”. 《European Medicines Agency》. 2020년 3월 24일. 2023년 3월 4일에 확인함. 
  6. ↑ 가 나 “Rymti ARTG”. 《Therapeutic Goods Administration (TGA)》. 2021년 6월 13일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2021년 6월 12일에 확인함. 
  7. ↑ “Australian Public Assessment Report for Etanercept” (PDF). Feb 2021. 
  8. ↑ “Etanercept Use During Pregnancy”. 《Drugs.com》. 2020년 1월 24일. 2020년 8월 13일에 확인함. 
  9. ↑ “Rymti Summary Basis of Decision”. 《Health Canada》. 2014년 10월 23일. 2023년 3월 10일에 확인함. 
  10. ↑ “Benepali 25 mg solution for injection in pre-filled syringe - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. 《(emc)》. 2021년 1월 25일. 2021년 6월 12일에 확인함. 
  11. ↑ “Enbrel 25mg solution for injection in pre-filled pen - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. 《(emc)》. 2021년 6월 8일. 2021년 6월 12일에 확인함. 
  12. ↑ “Erelzi 50 mg solution for injection in pre filled pen - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. 《(emc)》. 2021년 5월 25일. 2021년 6월 12일에 확인함. 
  13. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 “Enbrel- etanercept solution Enbrel- etanercept kit”. 《DailyMed》. 2021년 4월 17일에 확인함. 
  14. ↑ 가 나 “Enbrel EPAR”. 《European Medicines Agency (EMA)》. 2018년 9월 17일. 2020년 4월 2일에 확인함.  Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  15. ↑ “Nepexto Product information”. 《Union Register of medicinal products》. 2023년 3월 3일에 확인함. 
  16. ↑ Feldmann M, Maini RN (October 2003). “Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases”. 《Nature Medicine》 9 (10): 1245–1250. doi:10.1038/nm939. PMID 14520364. S2CID 52860838. 
  17. ↑ “Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs”. 
  18. ↑ Peppel K, Crawford D, Beutler B (December 1991). “A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity”. 《The Journal of Experimental Medicine》 174 (6): 1483–1489. doi:10.1084/jem.174.6.1483. PMC 2119031. PMID 1660525. 
  19. ↑ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B (November 1993). “Expression of a TNF inhibitor in transgenic mice”. 《Journal of Immunology》 151 (10): 5699–5703. doi:10.4049/jimmunol.151.10.5699. PMID 7693816. S2CID 10859938. 
  20. ↑ U.S. Patent number: 5,447,851
  21. ↑ “Arthritis Drug Effective for Depression in Psoriasis Sufferers”. 2007년 10월 20일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2008년 1월 10일에 확인함. 
  22. ↑ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (June 2007). “Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly”. 《Rheumatology》 46 (6): 999–1004. doi:10.1093/rheumatology/kem069. PMID 17389658. 
  23. ↑ World Health Organization (2019). 《World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019》. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  24. ↑ Siegel YP (1998년 11월 2일). “Approval of Etanercept for treatment of rheumatoid arthritis” (PDF). Letter to Sally Gould. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2015년 4월 14일에 확인함. 
  25. ↑ Weiss KD (1999년 5월 27일). “Approval of Etanercept for treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis (JRA)” (PDF). Letter to Sally Gould. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2015년 4월 14일에 확인함. 
  26. ↑ Weiss KD (2002년 1월 15일). “Approval of Etanercept for treatment of psoriatic arthritis”. Letter to Sally Gould. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2015년 4월 14일에 확인함. 
  27. ↑ Keegan P (2003년 7월 24일). “Approval of Etanercept for treatment of ankylosing spondylitis” (PDF). Letter to Douglas Hunt. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2015년 4월 14일에 확인함. 
  28. ↑ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, 외. (April 2015). “TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis”. 《The Cochrane Database of Systematic Reviews》 4 (4): CD005468. doi:10.1002/14651858.CD005468.pub2. PMID 25887212. 
  29. ↑ Walton M (2004년 4월 30일). “Approval of Etanercept for treatment of moderate to severe plaque psoriasis” (PDF). Letter to Douglas Hunt. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2015년 4월 14일에 확인함. 
  30. ↑ “Wyeth and Amgen heighten warning of life-threatening infections on skin drug Enbrel”. 2008년 5월 5일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2008년 5월 2일에 확인함. 
  31. ↑ 《Safety Update on TNF- α Antagonists: Infliximab and Etanercept》 (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13–14쪽. 2015년 9월 24일에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. 2013년 12월 20일에 확인함. 
  32. ↑ Kim PJ, Lansang RP, Vender R (July 2023). “A Systematic Review and Meta-Analysis of Injection Site Reactions in Randomized-Controlled Trials of Biologic Injections”. 《Journal of Cutaneous Medicine and Surgery》 27 (4): 358–367. doi:10.1177/12034754231188444. PMC 10486173 |pmc= 값 확인 필요 (도움말). PMID 37533141. 
  33. ↑ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, 외. (August 2007). “Dominant-negative inhibitors of soluble TNF attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection”. 《Journal of Immunology》 179 (3): 1872–1883. doi:10.4049/jimmunol.179.3.1872. PMID 17641054. 
  34. ↑ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, 외. (September 2005). “Study of etanercept, a tumor necrosis factor-alpha inhibitor, in recurrent ovarian cancer”. 《Journal of Clinical Oncology》 23 (25): 5950–5959. doi:10.1200/JCO.2005.04.127. PMID 16135466. 
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