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2022년 4월 29일 (금) 12:47 판

조절 T세포(regulatory T cell, Tregs/ˈtiːrɛɡ/, T_reg cells, 이전에는 suppressor T cells로도 불림)는 면역계를 조절하며 자가항원에 면역관용을 유지하며, 자가 면역 질환을 예방하는 데에 중요한 T세포의 하위 집단이다. 조절 T세포는 면역억제성이며 작동 T세포의 유도와 증식을 하향조절한다.^[1] 조절 T세포가 발현하는 생물학적 표지자에는 CD4, FOXP3, CD25가 있으며, 조절 T세포는 미성숙 CD4⁺ T세포와 같은 계열에서 유래하는 것으로 여겨진다.^[2] 작동 T세포도 CD4와 CD25을 발현하기 때문에 조절 T세포는 CD4⁺ T세포와 구별하기 까다롭고 이 때문에 연구하기도 어렵다. 연구에서는 사이토카인인 전환성장인자 베타(TGF-β)가 조절 T세포를 미성숙 CD4⁺ T세포와 구별하는 데에 필수적이고 조절 T세포의 항상성을 유지하는 데에도 중요하다는 사실을 발견했다.^[3]

조절 T세포는 다른 세포의 면역 반응을 억제하여 과도한 반응을 방지하는 면역계의 일부이다 조절 T세포는 여러 형태의 T세포에서 유래하며, 가장 잘 알려진 유형으로는 CD4, CD25, FOXP3를 발현하는 세포(CD4⁺CD25⁺ 조절 T세포)이다. 이런 조절 T세포는 보조 T세포와 구분된다.^[4] 또 다른 조절 T세포 아집단은 T_reg17 세포이다.^[5] 조절 T세포는 침투한 미생물을 성공적으로 제거한 뒤 면역 반응을 끝내며 자가면역을 방지하는 데에 관여한다.^[6]

CD4⁺ FOXP3⁺ CD25(high) 조절 T세포는 '자연적으로 발생하는' 조절 T세포로 불려 왔다.^[7] 이렇게 불러 온 이유는 이 종류의 조절 T세포를 생체외(in vitro)에서 만들어진 '억제'(suppressor) T세포와 구별하기 위해서이다. 또 다른 조절 T세포 집단에는 Tr1, Th3, CD8⁺CD28⁻, Qa-1 제한 T세포가 있다. 이 부류의 세포 집단이 면역관용과 면역의 항상성에 기여하는 바는 덜 알려져 있다. CD4⁺CD25⁻ T세포에서도 FOXP3가 발현된다는 근거가 최근 연구에 의해 밝혀졌지만, FOXP3는 생쥐 CD4⁺CD25⁺ T세포의 좋은 표지자로 사용될 수 있다. 사람에서 FOXP3는 막 활성화된 일반적인 T세포에 의해서도 발현되므로 FOXP3로 사람의 조절 T세포를 특이적으로 식별할 수는 없다.^[8]

생쥐 모델을 통해 조절 T세포가 자가 면역 질환과 암을 치료하고 장기 이식^[9]과 상처 치유에 도움이 될 수 있다고 제안되었다.^[10] 조절 T세포가 암에 미치는 영향은 복잡하다. 암에 걸린 환자들에서 조절 T세포는 상향조절되는 경향이 있으며 종양이 있는 부위에서 동원되는 것으로 보인다. 인간과 동물 모델 양쪽에서 이루어진 연구들은 종양 미세환경에서의 많은 조절 T세포가 나쁜 예후를 나타낸다고 시사한다. 조절 T세포는 종양 면역을 억제하여 암세포 성장을 조절하는 몸의 선천면역을 방해하는 것으로 생각된다.^[11] 면역요법 연구는 T세포의 조절이 어떻게 암 치료에 사용될 수 있을지 연구하고 있다.^[12]

발달

모든 T세포는 골수의 전구세포에서 유래하며 이후 가슴샘에서 성숙한다. 모든 T세포는 이중음성(double negative, DN) 시기의 CD4-CD8-TCR- 세포로 시작한다. 이 단계에서 개별 T세포의 TCR은 고유하고 기능적인 분자를 형성하도록 재배열되며 자가 MHC 분자에 최소한으로만 상호작용하는지 가슴샘 겉질에서 테스트를 거친다. 이중음성 T세포가 이 신호들을 받으면 증식을 시작하며 동시에 CD4와 CD8 분자를 발현하여 이중양성(double positive, DP) 세포가 된다. 조절 T세포의 선택은 가슴샘에서 속질의 제2형 MHC 분자 발현 세포나 하살소체에서 일어난다. 이중양성 단계에서 세포는 가슴샘 세포와의 상호작용에 의해 선별되어 Foxp3의 전사를 시작하고 조절 T세포가 된다. 그러나 이중양성 단계의 세포는 기능적인 조절 T세포가 되는 단일양성(single positive) 단계가 될 때까지 Foxp3를 발현하지 않을 수도 있다. 조절 T세포는 NKT세포나 γδ T세포처럼 TCR 발현이 제한되어 있지 않다. 조절 T세포의 TCR 다양성은 작동 T세포보다 훨씬 넓으며 자가 펩타이드 쪽으로 그 다양성이 치우쳐져 있다.

조절 T세포의 선별 과정은 자가 펩타이드-MHC 복합체와 상호작용의 친화성에 의해 결정된다. 조절 T세포가 되기 위한 선별 과정은 골디락스 과정으로 친화성이 너무 낮지도, 너무 높지도 않고 딱 적당해야 한다.^[13] T세포가 너무 강한 신호를 받으면 세포자멸사로 이어질 것이며 약한 신호를 받으면 생존하여 작동 T세포가 될 것이다. T세포가 중간 정도의 신호를 받으면 조절 T세포로 발달할 것이다. TCR이 존재하는 모든 T세포는 결국 작동 T세포와 조절 T세포가 섞인 채로 발달이 끝날 것이다. 이 두 집단 간의 비율은 T세포와 자가 펩타이드-MHC 복합체 사이의 친화성에 의해 결정된다.

가슴샘에서 Foxp3⁺ T_reg 세포의 생성은 작동 T세포와 비교했을 때 며칠 정도 늦으며, 출생 후 3주 정도까지 가슴샘과 말초 양쪽에서 모두 성인 수준까지 도달하지 못한다. 조절 T세포는 CD28의 보조자극과 B7.2 발현을 필요로 하며 이 자극들은 가슴샘 속질에 의해 주로 제한된다. 이런 조절 T세포의 발달은 Foxp3⁺ 세포의 발달과 유사하다. 두 발달 과정이 연결되어 있다는 주장도 있지만 그 결정적인 연결고리는 아직 보여지지 않았다. 가슴샘에서 TGF-β는 조절 T세포 기능에 필요하지 않다. 이 사실은 TGF-β에 민감하지 않은 TGF-βRII를 가진 생쥐에서 나온 조절 T세포가 제대로 기능하는 것으로 인해 밝혀졌다.

가슴샘 재순환

일부 FOXP3⁺ T_reg 세포는 재순환하여 이미 발달을 마치고 떠났던 가슴샘으로 되돌아오는 것이 관찰되었다. 이 조절 T세포는 조절 T세포가 주로 분화되는 장소인 가슴샘 속질에 주로 존재하는 것으로 나타났다.^[14] 가슴샘에 이 세포가 존재하거나 태아 가슴샘 조직으로 세포가 더해지면 새로운 조절 T세포의 발달을 34-60%까지 억제하지만 다른 일반적인 T세포는 영향을 받지 않는다.^[14] 이게 의미하는 것은 가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포가 오직 새로운(de novo) 조절 T세포의 발달만을 억제한다는 것이다. 이 과정의 분자적인 기전은 조절 T세포가 미세환경의 IL-2를 흡수하여 주된 성장 인자로 IL-2가 필요한 다른 T세포의 세포자멸사를 유도하는 것이다.^[15] 가슴샘의 재순환한 조절 T세포는 Il2ra 유전자에 의해 암호화되는 많은 양의 고친화성 IL-2 α사슬(CD25)을 발현한다. CD25는 가슴샘 속질에서 IL-2와 결합해 농도를 떨어뜨린다. 가슴샘에서 새롭게 발생한 FOXP3⁺ T_reg 세포는 Il2ra 발현량이 그리 높지 않다..^[14] IL-2는 가슴샘에서 조절 T세포 발달에 필수적인 사이토카인으로 T세포 증식과 생존에 중요하다. 만약 IL-2가 결핍되었다면 IL-15가 대체할 수 있다. 그러나 특히 조절 T세포의 발달은 IL-2에 의존적이다.^[16] 사람에서는 CD31 음성 조절 T세포가 가슴샘에서 발견되었다.^[14] CD31은 다른 T세포와 마찬가지로 새롭게 형성된 조절 T세포의 표지자로서 이용된다. 성숙한 말초 조절 T세포는 CD31 발현이 감소한다.^[17] 따라서 이 가슴샘의 조절 T세포 발달을 조절하는 기전이 사람에서도 기능적일 수 있다.

가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포에 의해 일어나는 가슴샘 조절 T세포의 양성 조절도 있는 것으로 보인다. 가슴샘에서는 말초 조절 T세포와 비교했을 때 IL-1R2 (Il1r2) 발현이 증가한 CD24 low - FOXP3⁺ 세포가 발견되었다.^[18]^[19] 염증 반응에 의해 유발된 IL-1β의 높은 농도는 가슴샘에서 조절 T세포의 de novo 발달을 감소시킨다.^[19] 높은 IL1R2 발현을 보이는 가슴샘의 재순환 조절 T세포는 IL-1β를 흡수하여 가슴샘 속질 미세환경에서 IL-1β의 농도를 줄이고, 따라서 조절 T세포의 de novo 발달을 돕는다.^[19] 조절 T세포 내에는 선천면역 세포에 보통 존재하는 톨-인터루킨-1 수용체 도메인이 없기 때문에, IL-1β가 조절 T세포 표면의 IL1R2와 결합해도 어떠한 신호 전달도 발생하지 않는다.^[20]

기능

면역계는 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별할 수 있어야 한다. 자기와 비자기의 구별이 실패하면 면역계는 우리 몸의 세포와 조직을 파괴하고 자가 면역 질환이 발생한다. 조절 T세포는 면역계 활성화를 적극적으로 억제하여 자가 면역 질환과 같은 병적인 자가반응성을 방지한다. 조절 T세포가 면역계에서 수행하는 역할이 중요하다는 것은 IPEX 증후군과 같이 조절 T세포가 유전적으로 결핍되었을 때 발병하는 심각한 자가 면역 질환에 의해 뒷받침된다.

조절 T세포가 억제와 조절 활성을 띄는 분자적인 기전은 명확하게 나타나지 않았고 연구의 주제가 되고 있다. 생체외(in vitro) 실험에서는 세포가 억제되기 위해 세포 사이의 접촉이 필요하다는 복잡한 결과를 내놓았다. 조절 T세포가 면역을 억제하는 방식으로 추정되는 대표적인 기전은 다음과 같다.

조절 T세포는 여러 억제성 사이토카인을 생산한다. 억제성 사이토카인에는 TGF-β,^[21] 인터루킨 35,^[22] 인커루킨 10이 있다.^[23] 또한 조절 T세포는 인터루킨 10을 발현하는 다른 종류의 세포들을 유도할 수 있다.^[24]
조절 T세포는 그랜자임 B를 생산하며, 그랜자임 B는 작동 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있다. 그랜자임 B가 결핍된 생쥐의 조절 T세포는 작동 T세포 활성화를 덜 억제하는 사실이 보고되었다.^[25]
수지상세포과의 직접적인 상호작용을 통한 역방향 신호전달과 면역을 억제하는 효소인 인돌아민 2,3-이산소화효소의 유도.^[26]
세포외효소인 CD39와 CD73을 통한 신호 전달과 면역을 억제하는 물질인 아데노신 생산.^[27]^[28]
LAG3과 TIGIT을 통한 수지상세포와의 직접적인 상호작용.^[29]^[30] 수지상세포와 조절 T세포의 상호작용에 관한 리뷰는 사람 세포와 생쥐 세포에서 기전의 차이를 보여준다.^[31]
또 다른 조절 기전은 인터루킨 2(IL-2)의 피드백 고리를 통해서 일어난다. 항원에 의해 활성화된 T세포는 IL-2를 생산하며 IL-2는 조절 T세포의 IL-2 수용체에 작용한다. 이를 통해 해당 부위에서 높은 T세포 활성이 발생하고 있다는 사실이 조절 T세포에게 전달되어 조절 T세포가 억제성 반응을 개시하도록 만든다. 이 일련의 과정은 과민반응이 일어나지 않도록 하는 음성 피드백 고리이다. 만약 실제 감염이 일어난 상태라면 다른 염증성 인자들이 억제 신호를 하향조절한다. 음성 피드백 고리가 방해되면 과민반응으로 이어지며, 이때는 조절 신호가 면역 반응의 길이를 변화시킬 수 있다.^[32] 활성화된 조절 T세포는 IL-2와 결합하여 작동 T세포가 세포자멸사를 회피하기 위해 필요한 IL-2를 결핍시킨다.^[15]
조절 T세포에 의한 면역억제의 주된 기전은 작동 T세포에서 보조자극 신호로 작용하는 CD28을 CTLA-4를 통해 막는 것이다.^[33]

유도 조절 T세포

유도 조절 T세포(induced regulatory T cells, iT_reg cells)는 CD4⁺ CD25⁺ FOXP3⁺로 면역관용과 관련된 억제성 세포이다. iT_reg 세포는 T세포 증식과 (실험적으로) 자가 면역 질환을 억제하는 것으로 나타났다. 이 세포에는 T_reg17 세포가 포함된다. iT_reg 세포는 가슴샘 바깥에서 일반적인(conventional) 성숙한 CD4⁺ T 세포로부터 발달한다. 이 이 자연 조절 T세포(nT_reg 세포)와 iT_reg 세포 간의 중대한 차이점이다. iT_reg 세포와 nT_reg 세포가 비슷한 기능을 수행하긴 하지만 iT_reg 세포는 조절 반응과 함께 TCR 다양성을 크게 하여 nT_reg 세포를 보완하는 필수적인 조절 아집단으로 드러났다.^[34] 생쥐 모델에서 iT_reg 세포 풀의 급성 결핍은 염증과 체중 감소로 이어졌다. nT_reg 세포가 iT_reg 세포에 비해 면역관용을 유지하는 데에 기여하는 바는 아직 알려지지 않았지만 양쪽 세포 집단 모두 중요한 것으로 알려져 있다. 두 세포 집단 사이에서 후성유전학적인 차이도 관찰되었으며 둘 중 nT_reg 세포에서 더 안정한 FOXP3 발현과 많은 탈메틸화가 나타났다.

작은창자의 환경은 비타민 A가 풍부하며 레티노산이 생산되는 곳이다.^[35] 레티노산과 이 구역에서 수지상세포에 의해 생산된 TGF-β가 조절 T세포의 생산 신호를 보낸다.^[35] 비타민 A와 TGF-β는 IL-6이 존재해도 T_h17 세포와 반대 방향인 조절 T세포로의 분화를 촉진한다.^[36]^[37] 결국 창자의 환경은 비타민 A와 TGF-β를 통해 유도 조절 T세포로 T세포를 분화시킨다.^[38] 이 분화된 세포 중 일부는 렉틴 유사 수용체인 CD161을 발현하며 상처 치유를 빠르게 하는 장벽 통합성을 유지하는 데에 특화되어 있다.^[39] 창자의 조절 T세포는 항원이 도입된 이후의 미성숙 T세포로부터 분화한다.^[40] 사람 조절 T세포는 미접촉 Th1 세포와 Th17 세포 양쪽에서 모두 유도될 수 있다고 밝혀졌다.^[41] 유도 과정은 헬리그모소모이데스 폴리자이러스(Heligmosomoides polygyrus)가 분비한 기생충 유래 TGF-β 모방체에 의해 유래하며 이 TGF-β 모방체는 Hp-TGM(H. polygyrus TGF-β mimic)이라고 불린다.^[42]^[43] Hp-TGM은 쥐과를 대상으로 했을 때, 생체내(in vivo) 염증 상태에서 안정한 FOXP3 발현 조절 T세포를 유도할 수 있다.^[44] Hp-TGM-유도 사람 FOXP3+ 조절 T세포는 염증 상태에서 안정 상태였으며, TGF-β-유도 T_reg 세포와 비교했을 때 CD25와 CTLA4 수준은 상승했고 FOXP3 T_reg 특이적인 탈메틸화 부위에서 메틸화는 감소했다.^[41]

질병

면역학 분야에서 중요한 질문은 어떻게 조절 T세포의 면역억제 활성이 면역 반응 중에 조절되는지에 관한 것이다. 조절 T세포의 면역억제 기능은 자가 면역 질환 발생을 방지하지만 미생물이 감염되어서 면역 반응이 일어났을 때도 면역을 억제하는 것은 부적절하다. 최근의 가설은 감염성 미생물과 마주친다면 조절 T세포의 활성이 직간접적으로 하향조절되어, 다른 세포들이 감염을 제거하도록 촉진한다고 주장한다. 생쥐 모델에서 나온 실험적 근거는 몇몇 병원체가 조절 T세포를 조종하여 숙주의 면역을 억제하고 생존할 수 있다고 시사한다. 예를 들어 조절 T세포 활성은 레트로바이러스 감염(가장 잘 알려진 것은 HIV 감염), 미코박테륨 감염(결핵 등)^[45]), 리슈만편모충이나 말라리아와 같은 여러 기생충 감염에서 증가하는 것으로 보고되었다.

조절 T세포는 HIV 감염에서 중요한 역할을 하는데, 우선 면역계를 억제하여 표적 세포를 제한하고 염증을 감소시킨다. 그러나 동시에 억제로 인해 세포성 면역 반응을 통한 바이러스 제거를 방해하고 CD4⁺ T세포를 휴식기로 만든다. 결국 세포는 감염되고 바이러스는 세포를 저장고 삼아 증식할 수 있게 된다. 또한 조절 T세포가 HIV에 의해 감염되어 HIV 저장고를 직접적으로 더 많이 만들 수 있다. 따라서 조절 T세포는 HIV 치료 연구에서 표적으로서 조사되고 있다.^[46] 일부 조절 T세포 결핍 전략이 원숭이 면역 결핍 바이러스(SIV)에 감염된 영장류에서 테스트된 적이 있다. 이때 바이러스 재활성화와 강화된 SIV 특이적인 CD8⁺ T세포 반응이 나타났다.^[47]

조절 T세포는 내장리슈만편모충증의 병리와 환자의 과도한 염증을 방지하는 데에 커다란 역할을 한다.

CD4⁺ 조절 T세포는 종종 사람과 쥐과 모델의 고형 종양과 관련되어 있다. 유방암, 대장암, 난소암에서 증가한 조절 T세포는 더 불량한 예후를 보이는 징후이다.^[48]

CD70⁺ 비호지킨 림프종 B세포는 FOXP3 발현과 종양 안에 존재하는 CD4⁺CD25⁻ T세포의 조절 기능을 유도한다.^[49]

조절 T세포가 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병)에서 FOXP3 발현이 낮아져 제 기능을 하지 못하며 신경염증을 일으킨다는 근거가 있다.^[50] 이런 ALS 환자에서 자가이식 시 조절 T세포의 탈체(Ex vivo) 확장이 임상 1상에서 좋은 결과를 보인 뒤 계속 조사되고 있다.^[51]

한편 조절 T세포는 정상적인 임신 중에 전신적, 국소적으로 다클론 확장을 통해 증가하여 태아를 산모의 면역계로부터 보호한다. 이 과정을 임신 중 면역관용이라고 한다. 이 다클론 확장 과정이 자간전증을 가진 산모와 그 자식에서 손상되어 있다는 근거가 존재한다.^[52] 연구는 자간전증에서 조절 T세포의 생산과 발달이 감소하여 산모의 면역관용을 저하시킬 수 있다고 제안한다. 면역관용이 저하되면 자간전증의 특징인 과민한 면역 반응으로 이어진다.^[53]

암

대부분의 종양은 종양항원에 의해 매개되는 숙주의 면역 반응을 이끌어내며 이것이 종양을 다른 암이 아닌 세포와 구별한다. 면역 반응으로 인해 많은 수의 종양침윤림프구(TIL)가 종양에서 발견된다.^[54] 완전히 이해되지는 않았지만 이런 림프구들은 암 세포를 표적으로 하여 종양의 발달을 느리게 하거나 멈춘다. 그러나 이 과정은 복잡한데, 조절 T세포가 종양 미세환경에 의해 잘 트래피킹되는 것으로 추정되기 때문이다. 조절 T세포는 정상적으로는 전체 CD4⁺ T세포의 고작 4%만을 차지하지만, 종양 미세환경 주변에서는 전체 CD4⁺ T세포의 20-30%를 차지할 수 있다.^[55]

처음에는 많은 수의 TIL이 암에 대항하는 면역 반응을 결정하는 중요하다고 여겨졌지만, 이제는 종양 미세환경에서 조절 T세포와 작동 T세포의 비율이 암에 대한 면역 반응의 성공을 판가름하는 요인이라고 널리 알려져 있다. 종양 미세환경에서 조절 T세포의 수가 많은 것은 난소암, 유방암, 신장암, 췌장암^[55]과 같은 많은 암에서 나쁜 예후과 관련되어 있다.^[56] 이 사실은 조절 T세포가 작동 T세포를 억제하여 암이 발생했을 때 면역 반응을 방해한다는 것을 보여준다. 그러나 몇몇 유형의 암에서는 오히려 조절 T세포가 많은 게 좋은 예후와 관련되는 정반대의 상황이 벌어진다. 이 경향은 대장암과 여포성 림프종과 같은 암에서 나타난다. 정반대의 경향이 나타나는 이유는 세포의 증식과 전이를 촉발하는 것으로 알려진 일반적인 염증 반응을 억제하는 조절 T세포의 능력 때문일 수 있다.^[55] 정반대의 효과가 나타난다는 것은 조절 T세포가 종양의 발달에 미치는 영향은 종양의 유형과 위치, 양쪽 모두에 매우 의존적이라는 사실을 보여준다.

종양 미세환경이 어떻게 조절 T세포를 트래피킹하는지는 완전히 알려져 있지는 않지만 주화성이 종양에서 생산된 케모카인에 의해 일어난다고 추정된다. 종양 미세환경에서 조절 T세포가 침윤되는 것은 조절 T세포에 발현되는 케모카인 수용체인 CCR4와, 많은 유형의 종양 세포에서 분비되는 리간드인 CCL22의 결합에 의해 촉진된다.^[57] 종양 세포가 흔히 생산하는 사이토카인인 TGF-β는 조절 T세포의 증식과 확장을 유도한다. 이런 조절 T세포의 확장이 케모카인 생산과 함께 조절 T세포 수가 증가한 것을 설명할 수 있다.^[57]

전사인자로서 FOXP3는 조절 T세포의 필수적인 분자 표지자이다. FOXP3 다형성(rs3761548)은 조절 T세포 기능이나 IL-10, IL-35, TGF-β 같은 면역 조절 사이토카인 분비를 통해 위암의 진행과 관련되어 있을 수 있다.^[58]

일반적으로 종양 미세환경의 면역억제는 많은 암의 면역치료 요법의 좋지 않은 결과에 크게 기여한다. 동물 모델에서 조절 T세포를 결핍시키는 것은 면역치료 요법의 효능을 상승시키는 것으로 나타났다. 따라서 많은 면역치료 요법은 조절 T세포 결핍을 포함하고 있다.^[2]

분자적 특징

다른 T세포와 비슷하게 조절 T세포는 가슴샘에서 발달한다. 최신 연구는 조절 T세포가 포크헤드 패밀리의 전사인자인 FOXP3를 발현하는 것으로 정의된다고 제안했다. FOXP3 발현은 조절 T세포 발달에 필요하며 이 세포의 운명을 특정하는 유전적 프로그램을 조절하는 것으로 추정된다.^[59] 다수의 Foxp3를 발현하는 조절 T세포는 제2형 MHC 제한 CD4⁺ 세포 집단에서 발견되며 CD25(IL-2R α사슬) 발현이 높다. FOXP3 발현 CD4⁺ CD25⁺ T세포에 더해서 제1형 MHC 제한 CD8⁺ FOXP3 발현 조절 T세포의 소수 집단도 존재하는 것으로 추정된다. 이 FOXP3 발현 CD8⁺ T세포는 건강한 사람들에서는 기능하지 않는 것으로 보이지만 자가 면역 질환 상태에서 TCR 자극에 의해 유도되어 IL-17이 매개하는 면역 반응을 억제한다.^[60] 전통적인 T세포와 다르게 조절 T세포는 IL-2를 생산하지 않으며 기준선에서 무반응 상태이다.

조절 T세포를 식별하고 관리하는 연구에 여러 가지 서로 다른 방법들이 사용된다. 원래 표면 표지자인 CD25와 CD4의 높은 발현(CD4⁺CD25⁺ 세포)이 조절 T세포에 식별하는 데에 사용되었다. 이 방법은 병원체가 들어와 면역 반응이 일어나 면역이 활성화됐을 때 CD25가 조절 T세포가 아닌 세포에서도 발현되기 때문에 문제가 있다. CD4와 CD25 발현으로 조절 T세포를 정의했을 때, 조절 T세포는 생쥐와 사람에서 성숙 CD4⁺ T세포의 5-10%를 차지하며, 전체 혈액에서는 1-2%를 차지한다. FOXP3 단백질의 세포 발현을 측정하는 것이 조절 T세포(CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ 세포)의 더 특이적인 분석을 가능하게 한다. 그러나 FOXP3는 활성화된 사람 작동 T세포에서도 일시적으로 발현되므로 CD4, CD25, FOXP3를 사람에서 조절 T세포의 표지자로 사용하기는 복잡해진다. 따라서 표면 표지자 조합의 절대 표준은 높은 CD25 발현을 가진 비활성화된 CD3⁺CD4⁺ T세포와, 표지 단백질 CD127(IL-7RA)의 발현이 낮거나 없어야 한다. 살아 있는 세포가 필요하지 않다면 FOXP3를 CD25와 CD127 조합에 추가하면 더 엄격하게 세포를 선별할 수 있다. 높은 CTLA-4나 GITR(TNFRSF18)도 조절 T세포에서 발현되지만 이 표지자들이 발현되는 기능적 중요성은 아직 제대로 밝혀지지 않았다. 모든 FOXP3를 발현하는 조절 T세포의 고유하고 특이적인 표면 표지자를 찾는 데 굉장한 관심이 집중되고 있으나 지금까지 그런 분자는 발견되지 않았다.

세포 활성화 이후 조절 T세포를 식별하는 것은 다른 T세포도 CD25를 발현하고, 활성화 이후 일시적으로 FOXP3를 발현하며 CD127을 발현하지 않게 되기 때문에 어려운 일이다. 조절 T세포가 CD39 발현^[61]과 CD25, CD134(OX40)의 공동발현의 조합을 활성화 유도 표지자 분석(activation-induced marker assay)을 통해 식별할 수 있다. 이 방법은 항원 자극 이후 24-48시간이 경과한 뒤 항원 특이적인 세포를 밝혀낼 수 있다.^[62]

새로운 단백질 표지자를 찾는 것과 더불어 조절 T세포를 분석하고 추적 관찰하기 위한 다른 방법들이 문헌에서 설명되고 있다. 이 다른 방법은 DNA 메틸화 분석에 기반을 두고 있다. 활성화된 작동 T세포 같은 다른 세포 유형이 아닌, 오직 조절 T세포에서만 FOXP3 유전자의 특정 부분(TSDR, T_reg-specific-demethylated region)이 탈메틸화되어 있다. 이 사실을 이용하여 조절 T세포를 PCR 반응이나 다른 DNA 기반 분석법을 통해 추적 관찰할 수 있다.^[63] Th17 세포와 조절 T세포 사이의 상호작용은 호흡기 질환과 같은 다른 많은 질환에서 중요하다.^[64]

비만 세포가 T_reg-의존적인 말초관용의 매개자 역할을 한다는 주장이 제기되었다.^[65]

항원 결정기

조절 T세포의 항원 결정기(에피토프, Tregitopes)는 2008년에 발견되었으며 단클론 항체와 면역글로불린 G(IgG)에 포함된 아미노산 서열로 구성되어 있다. 이 발견으로 인해 조절 T세포의 항원 결정기가 nT_reg 세포의 활성화에 중요할 수 있다는 근거가 제시되었다.^[66]^[67]^[68]

조절 T세포 항원 결정기의 잠재적인 적용 분야도 가설로 세워졌다. 예시로는 이식에 대한 면역관용 유도, 단백질 약물, 혈액 이식 치료, 제1형 당뇨병, 알레르기 치료에서 면역 반응 감소 등이 있다.^[69]^[70]^[71]^[72]^[73]^[74]^[68]

유전적 결핍

FOXP3를 암호화하는 유전자에 생기는 유전적 돌연변이가 이 돌연변이에 의해 발생하는 유전병에 의해 사람과 생쥐에서 모두 발견되었다. 이 병은 조절 T세포가 정상적인 면역계를 유지하는 데에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침하는 가장 결정적인 근거이다. FOXP3 돌연변이를 가진 사람들은 심각하고 치명적인 자가 면역 질환에 시달린다. 이 질환은 IPEX 증후군(Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked syndrome)으로 알려져 있다.^[75]^[76]

IPEX 증후군은 생후 첫 해에 엄청난 전신성 자가면역이 특징적이다. 이로 인해 발생하는 증상들 중 물이 많은 설사, 습진성 피부염, 각종 내분비질환이 흔히 관찰되는 3요소이다. 내분비질환 중 가장 흔하게 나타나는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병이다. 대부분의 IPEX 증후군 환자는 Commbs 양성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판감소증, 자가면역성 호중구감소증, 세뇨관 신장병과 같은 다른 자가면역으로 인한 질환을 겪는다. 남성 환자 대부분은 대사성 장애나 패혈증으로 인해 생후 첫 해에 사망한다. 유사한 질환인 'scurfy'가 FOXP3 자발 돌연변이를 가진 생쥐에서 관찰된다.

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[76] x - NIH/UW GeneTests

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 {{위키데이터 속성 추적}}
+'''조절 T세포'''(regulatory T cell, '''Tregs'''{{IPAc-en|ˈ|t|iː|r|ɛ|g}}, T<sub>reg</sub> cells, 이전에는 suppressor T cells로도 불림)는 [[면역계]]를 조절하며 자가항원에 [[면역관용]]을 유지하며, [[자가 면역 질환]]을 예방하는 데에 중요한 [[T세포]]의 하위 집단이다. 조절 T세포는 [[면역억제]]성이며 [[작동 T세포]]의 유도와 증식을 하향조절한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK | display-authors = 6 | title = Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells | journal = Nature | volume = 441 | issue = 7090 | pages = 235–8 | date = May 2006 | pmid = 16648838 | doi = 10.1038/nature04753 | s2cid = 4391497 | bibcode = 2006Natur.441..235B }}</ref> 조절 T세포가 발현하는 생물학적 표지자에는 [[CD4]], [[FOXP3]], [[CD25]]가 있으며, 조절 T세포는 미성숙 [[보조 T세포|CD4<sup>+</sup> T세포]]와 같은 계열에서 유래하는 것으로 여겨진다.<ref name=pmid17476346>{{cite journal | vauthors = Curiel TJ | title = Tregs and rethinking cancer immunotherapy | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 117 | issue = 5 | pages = 1167–74 | date = May 2007 | pmid = 17476346 | pmc = 1857250 | doi = 10.1172/JCI31202 }}</ref> 작동 T세포도 CD4와 CD25을 발현하기 때문에 조절 T세포는 CD4<sup>+</sup> T세포와 구별하기 까다롭고 이 때문에 연구하기도 어렵다. 연구에서는 [[사이토카인]]인 [[전환성장인자 베타]](TGF-β)가 조절 T세포를 미성숙 CD4<sup>+</sup> T세포와 구별하는 데에 필수적이고 조절 T세포의 [[항상성]]을 유지하는 데에도 중요하다는 사실을 발견했다.<ref>{{cite journal | vauthors = Chen W | title = Tregs in immunotherapy: opportunities and challenges | journal = Immunotherapy | volume = 3 | issue = 8 | pages = 911–4 | date = August 2011 | pmid = 21843075 | doi = 10.2217/imt.11.79 | url = https://zenodo.org/record/1236435 }}</ref>
-[[파일:Regulatory T cell recruitment in tumors.jpg|thumb]]
-'''조절 T 세포'''(regulatory T cells (Treg, Tregs))는 면역계를 조절하는T 세포 들 중 한 집단으로, 자가항원에 대한 관용(Immune-tolerance)을 유지하고 자가면역 질병을 없앤다. 과거에는 억제 T 세포(suppressor T cell (Ts))라 알려졌다.
-이 세포들은 일반적으로 효과 T 세포(effector T cell)의 유도와 확산을 억제하거나 하향조절한다.
-추가적인 조절 T 세포인 Treg17 세포가 최근에 확인되었다.
-생쥐 모델 실험에서 조절 T 세포의 조절은 자가면역질환과 암을 치료할 수 있으며, 장기이식을 용이하게 할 수 있다고 제안되었다.
+조절 T세포는 다른 세포의 면역 반응을 억제하여 과도한 반응을 방지하는 면역계의 일부이다  조절 T세포는 여러 형태의 T세포에서 유래하며, 가장 잘 알려진 유형으로는 CD4, CD25, FOXP3를 발현하는 세포(CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup> 조절 T세포)이다. 이런 조절 T세포는 [[보조 T세포]]와 구분된다.<ref>{{cite journal | vauthors = Hori S, Nomura T, Sakaguchi S | title = Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 | journal = Science | volume = 299 | issue = 5609 | pages = 1057–61 | date = February 2003 | pmid = 12522256 | doi = 10.1126/science.1079490 | s2cid = 9697928 | bibcode = 2003Sci...299.1057H }}</ref> 또 다른 조절 T세포 아집단은 T<sub>reg</sub>17 세포이다.<ref>{{cite journal | vauthors = Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E | title = Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells | journal = The Indian Journal of Medical Research | volume = 138 | issue = 5 | pages = 591–4 | date = November 2013 | pmid = 24434314 | pmc = 3928692 }}</ref> 조절 T세포는 침투한 미생물을 성공적으로 제거한 뒤 면역 반응을 끝내며 [[자가면역]]을 방지하는 데에 관여한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Shevach EM | title = Regulatory T cells in autoimmmunity* | journal = Annual Review of Immunology | volume = 18 | pages = 423–49 | year = 2000 | pmid = 10837065 | doi = 10.1146/annurev.immunol.18.1.423 | url = https://zenodo.org/record/1234993 | s2cid = 15160752 }}</ref>
-== 조절 T 세포 집단 ==
-조절 T 세포는 면역계의 구성성분으로 다른 세포들의 면역 반응을 억제한다.
+CD4<sup>+</sup> FOXP3<sup>+</sup> CD25(high) 조절 T세포는 '자연적으로 발생하는' 조절 T세포로 불려 왔다.<ref>{{cite journal | vauthors = Schmetterer KG, Neunkirchner A, Pickl WF | title = Naturally occurring regulatory T cells: markers, mechanisms, and manipulation | journal = FASEB Journal | volume = 26 | issue = 6 | pages = 2253–76 | date = June 2012 | pmid = 22362896 | doi = 10.1096/fj.11-193672 | s2cid = 36277557 }}</ref> 이렇게 불러 온 이유는 이 종류의 조절 T세포를 [[생체외]](in vitro)에서 만들어진 '억제'(suppressor) T세포와 구별하기 위해서이다. 또 다른 조절 T세포 집단에는 [[제1형 조절 T세포|Tr1]], [[T 보조 3 세포|Th3]], CD8<sup>+</sup>CD28<sup>&minus;</sup>, Qa-1 제한 T세포가 있다. 이 부류의 세포 집단이 [[면역관용]]과 면역의 [[항상성]]에 기여하는 바는 덜 알려져 있다. CD4<sup>+</sup>CD25<sup>&minus;</sup> T세포에서도 FOXP3가 발현된다는 근거가 최근 연구에 의해 밝혀졌지만, FOXP3는 생쥐 CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup> T세포의 좋은 표지자로 사용될 수 있다. 사람에서 FOXP3는 막 활성화된 일반적인 T세포에 의해서도 발현되므로 FOXP3로 사람의 조절 T세포를 특이적으로 식별할 수는 없다.<ref>{{cite journal | vauthors = Sakaguchi S | title = Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses | journal = Annual Review of Immunology | volume = 22 | pages = 531–62 | year = 2004 | pmid = 15032588 | doi = 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122 }}</ref>
-이는 면역계에서 과도한 반응을 막기 위해 만들어진 중요한 ‘자가-점검’이다.
-조절 T 세포는 다양한 형태로 나타나는데 가장 널리 알려진 것은 CD4, CD25와 Foxp3 (CD4+CD25+ 조절 T 세포) 표현형이다.
-이러한 조절 T 세포는 도움T세포와는 다르다. 조절 T세포의 또 다른 부분집합은 Treg17 세포이다. 조절 T 세포는 침입한 미생물을 성공적으로 없앤 후의 면역반응을 멈추는데 연관되며, 또한 자가면역 세포를 막는데도 관여한다.
+생쥐 [[모델 생물|모델]]을 통해 조절 T세포가 [[자가 면역 질환]]과 [[암]]을 치료하고 [[장기 이식]]<ref>{{cite journal | vauthors = Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, Musset L, Sakaguchi S, Amoura Z | title = Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases | journal = Autoimmunity Reviews | volume = 10 | issue = 12 | pages = 744–55 | date = October 2011 | pmid = 21621000 | doi = 10.1016/j.autrev.2011.05.004 }}</ref>과 [[상처 치유]]에 도움이 될 수 있다고 제안되었다.<ref>{{cite journal | vauthors = Nosbaum A, Prevel N, Truong HA, Mehta P, Ettinger M, Scharschmidt TC, Ali NH, Pauli ML, Abbas AK, Rosenblum MD | display-authors = 6 | title = Cutting Edge: Regulatory T Cells Facilitate Cutaneous Wound Healing | journal = Journal of Immunology | volume = 196 | issue = 5 | pages = 2010–4 | date = March 2016 | pmid = 26826250 | pmc = 4761457 | doi = 10.4049/jimmunol.1502139 }}</ref> 조절 T세포가 암에 미치는 영향은 복잡하다. 암에 걸린 환자들에서 조절 T세포는 상향조절되는 경향이 있으며 [[종양]]이 있는 부위에서 동원되는 것으로 보인다. 인간과 동물 모델 양쪽에서 이루어진 연구들은 종양 미세환경에서의 많은 조절 T세포가 나쁜 [[예후]]를 나타낸다고 시사한다. 조절 T세포는 종양 면역을 억제하여 암세포 성장을 조절하는 몸의 [[선천면역]]을 방해하는 것으로 생각된다.<ref>{{cite journal | vauthors = Adeegbe DO, Nishikawa H | title = Natural and induced T regulatory cells in cancer | journal = Frontiers in Immunology | volume = 4 | pages = 190 | date = 2013 | pmid = 23874336 | pmc = 3708155 | doi = 10.3389/fimmu.2013.00190 | doi-access = free }}</ref> [[면역요법]] 연구는 T세포의 조절이 어떻게 암 치료에 사용될 수 있을지 연구하고 있다.<ref name=pmid18508251>{{cite journal | vauthors = Curiel TJ | title = Regulatory T cells and treatment of cancer | journal = Current Opinion in Immunology | volume = 20 | issue = 2 | pages = 241–6 | date = April 2008 | pmid = 18508251 | pmc = 3319305 | doi = 10.1016/j.coi.2008.04.008 }}</ref>
-CD4+ Foxp3+ 조절 T 세포는 ‘자연발생’ 조절T세포라고 불렸는데, 이는 체외환경에서 만들어지는 ‘억제(suppressor)’ T세포와 조절 하기 위함이다. 추가적인 조절 T 세포 집단으로는 Tr1, Th3, CD8+CD28-, 그리고 Qa-1 restricted T 세포 등이 있다. 이 세포집단이 자기관용과 면역 항상성 유지에 대한 기여하는가에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. FOXP3는 생쥐 CD4+CD25+ T 세포에 좋은 마커로 쓰일 수 있다. 하지만 최근의 연구 결과 CD4+CD25- T 세포에서 FOXP3 발현의 증거를 보였다. 인간에서, FoxP3는 또한 최근에 활성화된 평범한 T 세포에서 발현되었다. 그러므로 FoxP3는 인간 조절 T 세포를 특정해서 동정하지는 않는다.
 == 발달 ==
+모든 T세포는 [[골수]]의 전구세포에서 유래하며 이후 [[가슴샘]]에서 성숙한다. 모든 T세포는 이중음성(double negative, DN) 시기의 [[CD4]]-[[CD8]]-[[T세포 수용체|TCR]]- 세포로 시작한다. 이 단계에서 개별 T세포의 TCR은 고유하고 기능적인 분자를 형성하도록 재배열되며 자가 [[주조직 적합성 복합체|MHC]] 분자에 최소한으로만 상호작용하는지 가슴샘 겉질에서 테스트를 거친다. 이중음성 T세포가 이 신호들을 받으면 증식을 시작하며 동시에 CD4와 CD8 분자를 발현하여 이중양성(double positive, DP) 세포가 된다. 조절 T세포의 선택은 가슴샘에서 속질의 제2형 MHC 분자 발현 세포나 [[하살소체]]에서 일어난다. 이중양성 단계에서 세포는 가슴샘 세포와의 상호작용에 의해 선별되어 Foxp3의 [[전사 (생물학)|전사]]를 시작하고 조절 T세포가 된다. 그러나 이중양성 단계의 세포는 기능적인 조절 T세포가 되는 단일양성(single positive) 단계가 될 때까지 Foxp3를 발현하지 않을 수도 있다. 조절 T세포는 [[자연살해 T세포|NKT세포]]나 [[감마 델타 T세포|γδ T세포]]처럼 TCR 발현이 제한되어 있지 않다. 조절 T세포의 TCR 다양성은 작동 T세포보다 훨씬 넓으며 자가 펩타이드 쪽으로 그 다양성이 치우쳐져 있다.
-모든 T세포는 골수의 간세포로부터 만들어지며, 흉선에서 계통을 이어간다.
-모든 T 세포는 CD4-CD8-TCR- 세포로 이중부정(DN, double-negative stage) 단계에서 시작하며,
-개별 세포들은 그 자신의 T 세포 수용체 유전자들을 조정하여 그 결과 고유의 기능하는 분자를 만들게 되며, 그것들은 차례로 자기MHC 분자와의 반응을 최소화하기 위해 가슴샘 피질 세포의 반응을 검사한다.
-만약 세포들이 이 신호들을 받게 되면, 증식해서 CD4와 CD8을 발현하는 이중-양성 세포(double-positive cells)가 된다.
-조절 T 세포의 선별은 연수나 가슴샘 하살소체(Hassal’s corpuscle)의 방사선 저항성이고 혈액형성과정처럼 유래하는 MHC class II 발현 세포들에서 일어난다.
-이중-양성(DP, double-positive) 단계에서, 세포들은 흉선내의 세포들과의 상호작용으로 선별되고, Foxp3 전사를 시작한다. 그 후, 조절세포가 된다. 비록, 그 세포들은 단일-양성(single-positive) 단계가 되기까지는Foxp3를 발현하지 않을 수 있지만, 그 때쯤이면 그 세포들은 기능하는 조절 T세포가 된다. 조절 T 세포는NKT 또는 γδ T 세포의TCR 발현에 있어 제한적이지 않다. 조절 T 세포는 효과 T 세포보다 다양한 TCR을 가지며 자가 펩티드(self-peptide) 쪽으로 치우쳐 있다.
+조절 T세포의 선별 과정은 자가 펩타이드-MHC 복합체와 상호작용의 친화성에 의해 결정된다. 조절 T세포가 되기 위한 선별 과정은 [[골디락스]] 과정으로 친화성이 너무 낮지도, 너무 높지도 않고 딱 적당해야 한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Li MO, Rudensky AY | title = T cell receptor signalling in the control of regulatory T cell differentiation and function | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 16 | issue = 4 | pages = 220–33 | date = April 2016 | pmid = 27026074 | pmc = 4968889 | doi = 10.1038/nri.2016.26 }}</ref> T세포가 너무 강한 신호를 받으면 세포자멸사로 이어질 것이며 약한 신호를 받으면 생존하여 작동 T세포가 될 것이다. T세포가 중간 정도의 신호를 받으면 조절 T세포로 발달할 것이다. TCR이 존재하는 모든 T세포는 결국 작동 T세포와 조절 T세포가 섞인 채로 발달이 끝날 것이다. 이 두 집단 간의 비율은 T세포와 자가 펩타이드-MHC 복합체 사이의 친화성에 의해 결정된다.
-조절 T 세포의 선별 과정은 자가 펩티드 MHC 분자와의 상호작용에서의 친화력에 의해 결정된다. 조절 T 세포가 되기 위해 선별되는 것은 ‘골디락스(Goldilocks : 동화 ‘골디락스와 곰 세 마리’에서 유래)’ 과정이라고 한다. 강한 신호를 받은 T 세포는 세포자살(apoptotic death)을 하게 되고, 약한 신호를 받은 세포는 살아 남아 효과 세포로 선별된다. 만약 T세포가 중간 세기의 신호를 받으면, 조절 T 세포가 된다. T세포 활성 과정의 확률적인 특성 때문에, TCR이 주어진 모든 T세포 집단은 끝내 효과T세포(Teff)와 조절T세포(Treg)의 혼합물이 된다.
-가슴샘에서 Foxp3+ 조절 T세포의 발생은 효과 T세포와 비교했을 때 몇 일 늦으며, 발생 후 약 3주가 될 때까지 가슴샘이나 주변부에서 성숙 단계가 되지 않는다. 조절T세포는 CD28 부자극(co-stimulation)을 필요로 하며 B7.2발현은 연수에 의해 대개 제한된다. 이 두개는 연결돼있다고 제안되었지만, 그 과정들에 대한 명확한 관계는 아직 밝혀지지 않았다. TGF-β에 무감각한TGFβRII-DN 쥐의 가슴샘 조절 T세포가 기능적인 것을 보았을 때, TGF-β는 조절T세포의 기능성에 꼭 필요한 것은 아니다.
+가슴샘에서 Foxp3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> 세포의 생성은 작동 T세포와 비교했을 때 며칠 정도 늦으며, 출생 후 3주 정도까지 가슴샘과 말초 양쪽에서 모두 성인 수준까지 도달하지 못한다. 조절 T세포는 [[CD28]]의 보조자극과 [[CD86|B7.2]] 발현을 필요로 하며 이 자극들은 가슴샘 속질에 의해 주로 제한된다. 이런 조절 T세포의 발달은 Foxp3<sup>+</sup> 세포의 발달과 유사하다. 두 발달 과정이 연결되어 있다는 주장도 있지만 그 결정적인 연결고리는 아직 보여지지 않았다. 가슴샘에서 [[TGF-β]]는 조절 T세포 기능에 필요하지 않다. 이 사실은 TGF-β에 민감하지 않은 TGF-βRII를 가진 생쥐에서 나온 조절 T세포가 제대로 기능하는 것으로 인해 밝혀졌다.
+=== 가슴샘 재순환 ===
+일부 FOXP3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> 세포는 재순환하여 이미 발달을 마치고 떠났던 가슴샘으로 되돌아오는 것이 관찰되었다. 이 조절 T세포는 조절 T세포가 주로 분화되는 장소인 가슴샘 속질에 주로 존재하는 것으로 나타났다.<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes">{{cite journal | vauthors = Thiault N, Darrigues J, Adoue V, Gros M, Binet B, Perals C, Leobon B, Fazilleau N, Joffre OP, Robey EA, van Meerwijk JP, Romagnoli P | display-authors = 6 | title = Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors | journal = Nature Immunology | volume = 16 | issue = 6 | pages = 628–34 | date = June 2015 | pmid = 25939024 | doi = 10.1038/ni.3150 | s2cid = 7670443 }}</ref> 가슴샘에 이 세포가 존재하거나 태아 가슴샘 조직으로 세포가 더해지면 새로운 조절 T세포의 발달을 34-60%까지 억제하지만 다른 일반적인 T세포는 영향을 받지 않는다.<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes"/> 이게 의미하는 것은 가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포가 오직 새로운(''de novo'') 조절 T세포의 발달만을 억제한다는 것이다. 이 과정의 분자적인 기전은 조절 T세포가 미세환경의 IL-2를 흡수하여 주된 성장 인자로 IL-2가 필요한 다른 T세포의 세포자멸사를 유도하는 것이다.<ref name=pmid17982458>{{cite journal | vauthors = Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ | title = CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells | journal = Nature Immunology | volume = 8 | issue = 12 | pages = 1353–62 | date = December 2007 | pmid = 17982458 | doi = 10.1038/ni1536 | s2cid = 8925488 }}</ref> 가슴샘의 재순환한 조절 T세포는 ''Il2ra'' 유전자에 의해 암호화되는 많은 양의 고친화성 IL-2 α사슬([[CD25]])을 발현한다. CD25는 가슴샘 속질에서 IL-2와 결합해 농도를 떨어뜨린다. 가슴샘에서 새롭게 발생한 FOXP3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> 세포는 ''Il2ra'' 발현량이 그리 높지 않다..<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes"/> IL-2는 가슴샘에서 조절 T세포 발달에 필수적인 사이토카인으로 T세포 증식과 생존에 중요하다. 만약 IL-2가 결핍되었다면 [[인터루킨 15|IL-15]]가 대체할 수 있다. 그러나 특히 조절 T세포의 발달은 IL-2에 의존적이다.<ref>{{cite journal | vauthors = Cheng G, Yu A, Malek TR | title = T-cell tolerance and the multi-functional role of IL-2R signaling in T-regulatory cells | journal = Immunological Reviews | volume = 241 | issue = 1 | pages = 63–76 | date = May 2011 | pmid = 21488890 | pmc = 3101713 | doi = 10.1111/j.1600-065X.2011.01004.x }}</ref> 사람에서는 [[CD31]] 음성 조절 T세포가 가슴샘에서 발견되었다.<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes"/> [[CD31]]은 다른 T세포와 마찬가지로 새롭게 형성된 조절 T세포의 표지자로서 이용된다. 성숙한 말초 조절 T세포는 CD31 발현이 감소한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Kimmig S, Przybylski GK, Schmidt CA, Laurisch K, Möwes B, Radbruch A, Thiel A | title = Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 195 | issue = 6 | pages = 789–94 | date = March 2002 | pmid = 11901204 | pmc = 2193736 | doi = 10.1084/jem.20011756 }}</ref> 따라서 이 가슴샘의 조절 T세포 발달을 조절하는 기전이 사람에서도 기능적일 수 있다.
+가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포에 의해 일어나는 가슴샘 조절 T세포의 양성 조절도 있는 것으로 보인다. 가슴샘에서는 말초 조절 T세포와 비교했을 때 [[IL1R2|IL-1R2]] (''Il1r2'') 발현이 증가한 [[CD24]] low - FOXP3<sup>+</sup> 세포가 발견되었다.<ref>{{cite journal | vauthors = Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T, Baron U, Düber S, Geffers R, Giehr P, Schallenberg S, Kretschmer K, Olek S, Walter J, Weiss S, Hori S, Hamann A, Huehn J | display-authors = 6 | title = Active demethylation of the Foxp3 locus leads to the generation of stable regulatory T cells within the thymus | journal = Journal of Immunology | volume = 190 | issue = 7 | pages = 3180–8 | date = April 2013 | pmid = 23420886 | doi = 10.4049/jimmunol.1203473 | doi-access = free }}</ref><ref name="Nikolouli et al 2020">{{cite journal | vauthors = Nikolouli E, Elfaki Y, Herppich S, Schelmbauer C, Delacher M, Falk C, Mufazalov IA, Waisman A, Feuerer M, Huehn J | display-authors = 6 | title = Recirculating IL-1R2<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> fine-tune intrathymic T<sub>reg</sub> development under inflammatory conditions | journal = Cellular & Molecular Immunology | volume = 18 | issue = 1 | pages = 182–193 | date = January 2021 | pmid = 31988493 | pmc = 7853075 | doi = 10.1038/s41423-019-0352-8 | hdl-access = free | s2cid = 210913733 | hdl = 10033/622148 }}</ref> 염증 반응에 의해 유발된 [[IL-1β]]의 높은 농도는 가슴샘에서 조절 T세포의 ''de novo'' 발달을 감소시킨다.<ref name="Nikolouli et al 2020"/> 높은 IL1R2 발현을 보이는 가슴샘의 재순환 조절 T세포는 IL-1β를 흡수하여 가슴샘 속질 미세환경에서 IL-1β의 농도를 줄이고, 따라서 조절 T세포의 ''de novo'' 발달을 돕는다.<ref name="Nikolouli et al 2020"/> 조절 T세포 내에는 선천면역 세포에 보통 존재하는 [[톨-인터루킨 수용체|톨-인터루킨-1 수용체]] 도메인이 없기 때문에, IL-1β가 조절 T세포 표면의 IL1R2와 결합해도 어떠한 신호 전달도 발생하지 않는다.<ref>{{cite journal | vauthors = Peters VA, Joesting JJ, Freund GG | title = IL-1 receptor 2 (IL-1R2) and its role in immune regulation | journal = Brain, Behavior, and Immunity | volume = 32 | pages = 1–8 | date = August 2013 | pmid = 23195532 | pmc = 3610842 | doi = 10.1016/j.bbi.2012.11.006 }}</ref>
 == 기능 ==
+[[면역계]]는 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별할 수 있어야 한다. 자기와 비자기의 구별이 실패하면 면역계는 우리 몸의 세포와 조직을 파괴하고 [[자가 면역 질환]]이 발생한다. 조절 T세포는 면역계 활성화를 적극적으로 억제하여 자가 면역 질환과 같은 병적인 자가반응성을 방지한다. 조절 T세포가 면역계에서 수행하는 역할이 중요하다는 것은 [[IPEX 증후군]]과 같이 조절 T세포가 유전적으로 결핍되었을 때 발병하는 심각한 자가 면역 질환에 의해 뒷받침된다.
-면역 체계는 자기(self)와 비(非)-자기를 구별할 수 있어야 한다.
-자기/비자기 구별에 실패하면, 면역체계는 체내의 세포와 조직을 파괴하며, 그 결과 자가면역 질병을 일으킨다.
-조절 T세포는 활발히 면역체계의 활성을 억제하고 자가면역 질병 같은 병적인 자가반응을 막는다. 면역 체계에서 조절 T세포가 하는 중요한 역할은 심각한 자가면역 증후군들을 통해 증거가 제시되었다. 이런 증후군(예: IPEX 신드롬(immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome)들은 조절 T세포에 유전적 결손이 있는 경우에 발생한다.
+[[파일:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|thumb|조절 T세포, 작동 T세포, [[수지상세포]]의 도표. 조절 T세포가 면역계를 억제하는 방식으로 추정되는 기전을 보여준다.]]
-조절 T세포가 어떻게 억제/조절 활동을 하는지에 대한 분자단위 작용 원리는 아직 명확히 밝혀지지 않았으며 진지한 연구 주제이다. 체외 실험에서 세포가 억제되기 위해서 세포 대(對) 세포의 접촉이 필요한 지에 대해 상반된 결과들이 있다. 면역억제 사이토카인 TGF-beta와 인터루킨10(IL-10) 또한 조절T세포 기능에 연관되어 있음을 보였다.
+조절 T세포가 억제와 조절 활성을 띄는 분자적인 기전은 명확하게 나타나지 않았고 연구의 주제가 되고 있다. [[생체외]](in vitro) 실험에서는 세포가 억제되기 위해 세포 사이의 접촉이 필요하다는 복잡한 결과를 내놓았다. 조절 T세포가 면역을 억제하는 방식으로 추정되는 대표적인 기전은 다음과 같다.
+* 조절 T세포는 여러 억제성 사이토카인을 생산한다. 억제성 사이토카인에는 TGF-β,<ref>{{cite journal | vauthors = Read S, Malmström V, Powrie F | title = Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory cells that control intestinal inflammation | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 192 | issue = 2 | pages = 295–302 | date = July 2000 | pmid = 10899916 | pmc = 2193261 | doi = 10.1084/jem.192.2.295 }}</ref> [[인터루킨 35]],<ref>{{cite journal | vauthors = Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA | display-authors = 6 | title = The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function | journal = Nature | volume = 450 | issue = 7169 | pages = 566–9 | date = November 2007 | pmid = 18033300 | doi = 10.1038/nature06306 | s2cid = 4425281 | bibcode = 2007Natur.450..566C }}</ref> [[인커루킨 10]]이 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Annacker O, Asseman C, Read S, Powrie F | title = Interleukin-10 in the regulation of T cell-induced colitis | journal = Journal of Autoimmunity | volume = 20 | issue = 4 | pages = 277–9 | date = June 2003 | pmid = 12791312 | doi = 10.1016/s0896-8411(03)00045-3 }}</ref> 또한 조절 T세포는 인터루킨 10을 발현하는 다른 종류의 세포들을 유도할 수 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM | title = Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells is interleukin 10 dependent | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 202 | issue = 11 | pages = 1539–47 | date = December 2005 | pmid = 16314435 | pmc = 1350743 | doi = 10.1084/jem.20051166 }}</ref>
+* 조절 T세포는 [[그랜자임 B]]를 생산하며, 그랜자임 B는 작동 세포의 [[세포자멸사]]를 유도할 수 있다. 그랜자임 B가 결핍된 생쥐의 조절 T세포는 작동 T세포 활성화를 덜 억제하는 사실이 보고되었다.<ref>{{cite journal | vauthors = Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ | title = Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism | journal = Journal of Immunology | volume = 174 | issue = 4 | pages = 1783–6 | date = February 2005 | pmid = 15699103 | doi = 10.4049/jimmunol.174.4.1783 | doi-access = free }}</ref>
+* [[수지상세포]]과의 직접적인 상호작용을 통한 역방향 신호전달과 면역을 억제하는 [[효소]]인 [[인돌아민 2,3-이산소화효소]]의 유도.<ref>{{cite journal | vauthors = Puccetti P, Grohmann U | title = IDO and regulatory T cells: a role for reverse signalling and non-canonical NF-kappaB activation | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 7 | issue = 10 | pages = 817–23 | date = October 2007 | pmid = 17767193 | doi = 10.1038/nri2163 | s2cid = 5544429 }}</ref>
+* 세포외효소인 [[CD39]]와 [[CD73]]을 통한 신호 전달과 면역을 억제하는 물질인 [[아데노신]] 생산.<ref>{{cite journal | vauthors = Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A, Diamantini A, Giometto R, Höpner S, Centonze D, Bernardi G, Dell'Acqua ML, Rossini PM, Battistini L, Rötzschke O, Falk K | display-authors = 6 | title = Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression | journal = Blood | volume = 110 | issue = 4 | pages = 1225–32 | date = August 2007 | pmid = 17449799 | doi = 10.1182/blood-2006-12-064527 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Kobie JJ, Shah PR, Yang L, Rebhahn JA, Fowell DJ, Mosmann TR | title = T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine | journal = Journal of Immunology | volume = 177 | issue = 10 | pages = 6780–6 | date = November 2006 | pmid = 17082591 | doi = 10.4049/jimmunol.177.10.6780 | doi-access = free }}</ref>
+* [[LAG3]]과 [[TIGIT]]을 통한 [[수지상세포]]와의 직접적인 상호작용.<ref>{{cite journal | vauthors = Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA | display-authors = 6 | title = Role of LAG-3 in regulatory T cells | journal = Immunity | volume = 21 | issue = 4 | pages = 503–13 | date = October 2004 | pmid = 15485628 | doi = 10.1016/j.immuni.2004.08.010 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, Tom I, Ivelja S, Refino CJ, Clark H, Eaton D, Grogan JL | display-authors = 6 | title = The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells | journal = Nature Immunology | volume = 10 | issue = 1 | pages = 48–57 | date = January 2009 | pmid = 19011627 | doi = 10.1038/ni.1674 | s2cid = 205361984 }}</ref> 수지상세포와 조절 T세포의 상호작용에 관한 리뷰는 사람 세포와 생쥐 세포에서 기전의 차이를 보여준다.<ref>{{cite journal | vauthors = Wardell CM, MacDonald KN, Levings MK, Cook L | title = Cross talk between human regulatory T cells and antigen-presenting cells: Lessons for clinical applications | journal = European Journal of Immunology | volume = 51 | issue = 1 | pages = 27–38 | date = January 2021 | pmid = 33301176 | doi = 10.1002/eji.202048746 | doi-access = free }}</ref>
+* 또 다른 조절 기전은 [[인터루킨 2]](IL-2)의 피드백 고리를 통해서 일어난다. 항원에 의해 활성화된 T세포는 IL-2를 생산하며 IL-2는 조절 T세포의 [[인터루킨 2 수용체|IL-2 수용체]]에 작용한다. 이를 통해 해당 부위에서 높은 T세포 활성이 발생하고 있다는 사실이 조절 T세포에게 전달되어 조절 T세포가 억제성 반응을 개시하도록 만든다. 이 일련의 과정은 과민반응이 일어나지 않도록 하는 음성 피드백 고리이다. 만약 실제 감염이 일어난 상태라면 다른 염증성 인자들이 억제 신호를 하향조절한다. 음성 피드백 고리가 방해되면 과민반응으로 이어지며, 이때는 조절 신호가 [[면역 반응]]의 길이를 변화시킬 수 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M | title = Regulatory T cells and immune tolerance | journal = Cell | volume = 133 | issue = 5 | pages = 775–87 | date = May 2008 | pmid = 18510923 | doi = 10.1016/j.cell.2008.05.009 | doi-access = free }}</ref> 활성화된 조절 T세포는 IL-2와 결합하여 작동 T세포가 세포자멸사를 회피하기 위해 필요한 IL-2를 결핍시킨다.<ref name=pmid17982458/>
+* 조절 T세포에 의한 면역억제의 주된 기전은 작동 T세포에서 [[보조자극]] 신호로 작용하는 [[CD28]]을 [[CTLA-4]]를 통해 막는 것이다.<ref>{{cite journal | vauthors = Walker LS, Sansom DM | title = The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 11 | issue = 12 | pages = 852–63 | date = November 2011 | pmid = 22116087 | doi = 10.1038/nri3108 | s2cid = 9617595 }}</ref>
 == 유도 조절 T세포 ==
+유도 조절 T세포(induced regulatory T cells, iT<sub>reg</sub> cells)는 CD4<sup>+</sup> CD25<sup>+</sup> FOXP3<sup>+</sup>로 [[면역관용]]과 관련된 억제성 세포이다. iT<sub>reg</sub> 세포는 T세포 증식과 (실험적으로) 자가 면역 질환을 억제하는 것으로 나타났다. 이 세포에는 [[T 보조 17 세포|T<sub>reg</sub>17&nbsp;세포]]가 포함된다. iT<sub>reg</sub>&nbsp;세포는 가슴샘 바깥에서 일반적인(conventional) 성숙한 CD4<sup>+</sup> T 세포로부터 발달한다. 이 이 자연 조절 T세포(nT<sub>reg</sub> 세포)와 iT<sub>reg</sub> 세포 간의 중대한 차이점이다. iT<sub>reg</sub> 세포와  nT<sub>reg</sub> 세포가 비슷한 기능을 수행하긴 하지만 iT<sub>reg</sub> 세포는 조절 반응과 함께 TCR 다양성을 크게 하여 nT<sub>reg</sub> 세포를 보완하는 필수적인 조절 아집단으로 드러났다.<ref name="pmid21723159">{{cite journal | vauthors = Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, Ziegelbauer J, Yassai M, Li SH, Relland LM, Wise PM, Chen A, Zheng YQ, Simpson PM, Gorski J, Salzman NH, Hessner MJ, Chatila TA, Williams CB | display-authors = 6 | title = A requisite role for induced regulatory T cells in tolerance based on expanding antigen receptor diversity | journal = Immunity | volume = 35 | issue = 1 | pages = 109–22 | date = July 2011 | pmid = 21723159 | pmc = 3295638 | doi = 10.1016/j.immuni.2011.03.029 }}</ref> 생쥐 모델에서 iT<sub>reg</sub> 세포 풀의 급성 결핍은 [[염증]]과 [[체중 감소]]로 이어졌다. nT<sub>reg</sub> 세포가 iT<sub>reg</sub> 세포에 비해 면역관용을 유지하는 데에 기여하는 바는 아직 알려지지 않았지만 양쪽 세포 집단 모두 중요한 것으로 알려져 있다. 두 세포 집단 사이에서 [[후성유전학|후성유전학적]]인 차이도 관찰되었으며 둘 중 nT<sub>reg</sub> 세포에서 더 안정한 FOXP3 발현과 많은 [[탈메틸화]]가 나타났다.
-유도 조절 T세포(induced regulatory T cells, iTreg)(CD4+CD25+Foxp3+)는 면역관용과 연관된 억제성 세포이다.
-유도 조절 T세포는 T세포 증식을 억제하고 실험적 자가면역 질병을 억제하는 것을 보였다.
+작은창자의 환경은 [[비타민 A]]가 풍부하며 [[레티노산]]이 생산되는 곳이다.<ref name=pmid17620362>{{cite journal | vauthors = Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y | title = Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 204 | issue = 8 | pages = 1775–85 | date = August 2007 | pmid = 17620362 | pmc = 2118682 | doi = 10.1084/jem.20070602 }}</ref> 레티노산과 이 구역에서 [[수지상세포]]에 의해 생산된 [[전환성장인자 베타|TGF-β]]가 조절 T세포의 생산 신호를 보낸다.<ref name=pmid17620362/> 비타민 A와 TGF-β는 [[인터루킨 6|IL-6]]이 존재해도 [[T 보조 17 세포|T<sub>h</sub>17 세포]]와 반대 방향인 조절 T세포로의 분화를 촉진한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, Cheroutre H | title = Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid | journal = Science | volume = 317 | issue = 5835 | pages = 256–60 | date = July 2007 | pmid = 17569825 | doi = 10.1126/science.1145697 | s2cid = 24736012 | bibcode = 2007Sci...317..256M }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Erkelens MN, Mebius RE | title = Retinoic Acid and Immune Homeostasis: A Balancing Act | journal = Trends in Immunology | volume = 38 | issue = 3 | pages = 168–180 | date = March 2017 | pmid = 28094101 | doi = 10.1016/j.it.2016.12.006 }}</ref> 결국 창자의 환경은 비타민 A와 TGF-β를 통해 유도 조절 T세포로 T세포를 분화시킨다.<ref>{{cite journal | vauthors = Ziegler SF, Buckner JH | title = FOXP3 and the regulation of T<sub>reg</sub>/T<sub>h</sub>17 differentiation | journal = Microbes and Infection | volume = 11 | issue = 5 | pages = 594–8 | date = April 2009 | pmid = 19371792 | pmc = 2728495 | doi = 10.1016/j.micinf.2009.04.002 }}</ref> 이 분화된 세포 중 일부는 렉틴 유사 수용체인 [[CD161]]을 발현하며 [[상처 치유]]를 빠르게 하는 장벽 통합성을 유지하는 데에 특화되어 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Povoleri GA, Nova-Lamperti E, Scottà C, Fanelli G, Chen YC, Becker PD, Boardman D, Costantini B, Romano M, Pavlidis P, McGregor R, Pantazi E, Chauss D, Sun HW, Shih HY, Cousins DJ, Cooper N, Powell N, Kemper C, Pirooznia M, Laurence A, Kordasti S, Kazemian M, Lombardi G, Afzali B | display-authors = 6 | title = Human retinoic acid-regulated CD161<sup>+</sup> regulatory T cells support wound repair in intestinal mucosa | journal = Nature Immunology | volume = 19 | issue = 12 | pages = 1403–1414 | date = December 2018 | pmid = 30397350 | pmc = 6474659 | doi = 10.1038/s41590-018-0230-z }}</ref> 창자의 조절 T세포는 항원이 도입된 이후의 미성숙 T세포로부터 분화한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, Powrie F | title = A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 204 | issue = 8 | pages = 1757–64 | date = August 2007 | pmid = 17620361 | pmc = 2118683 | doi = 10.1084/jem.20070590 }}</ref> 사람 조절 T세포는 미접촉 Th1 세포와 Th17 세포 양쪽에서 모두 유도될 수 있다고 밝혀졌다.<ref name="Induction of stable human FOXP3 + T">{{cite journal | vauthors = Cook L, Reid KT, Häkkinen E, de Bie B, Tanaka S, Smyth DJ, White MP, Wong MQ, Huang Q, Gillies JK, Ziegler SF, Maizels RM, Levings MK | display-authors = 6 | title = Induction of stable human FOXP3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub>s by a parasite-derived TGF-β mimic | journal = Immunology and Cell Biology | volume = 99 | issue = 8 | pages = 833–847 | date = September 2021 | pmid = 33929751 | doi = 10.1111/IMCB.12475 | pmc = 8453874 | doi-access = free }}</ref> 유도 과정은 [[헬리그모소모이데스 폴리자이러스]](''Heligmosomoides polygyrus'')가 분비한 기생충 유래 [[TGF-β]] 모방체에 의해 유래하며 이 TGF-β 모방체는 ''Hp''-TGM(''H. polygyrus'' TGF-β mimic)이라고 불린다.<ref>{{cite journal | vauthors = Johnston CJ, Smyth DJ, Kodali RB, White MP, Harcus Y, Filbey KJ, Hewitson JP, Hinck CS, Ivens A, Kemter AM, Kildemoes AO, Le Bihan T, Soares DC, Anderton SM, Brenn T, Wigmore SJ, Woodcock HV, Chambers RC, Hinck AP, McSorley HJ, Maizels RM | display-authors = 6 | title = A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells | journal = Nature Communications | volume = 8 | issue = 1 | pages = 1741 | date = November 2017 | pmid = 29170498 | doi = 10.1038/s41467-017-01886-6 | pmc = 5701006 | bibcode = 2017NatCo...8.1741J | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Smyth DJ, Harcus Y, White MP, Gregory WF, Nahler J, Stephens I, Toke-Bjolgerud E, Hewitson JP, Ivens A, McSorley HJ, Maizels RM | display-authors = 6 | title = TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus | journal = International Journal for Parasitology | volume = 48 | issue = 5 | pages = 379–385 | date = April 2018 | pmid = 29510118 | doi = 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 | pmc = 5904571 | doi-access = free }}</ref> ''Hp''-TGM은 [[쥐과]]를 대상으로 했을 때, [[생체내]](''in vivo'') 염증 상태에서 안정한 FOXP3 발현 조절 T세포를 유도할 수 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = White MP, Smyth DJ, Cook L, Ziegler SF, Levings MK, Maizels RM | title = The parasite cytokine mimic Hp-TGM potently replicates the regulatory effects of TGF-β on murine CD4<sup>+</sup> T cells | journal = Immunology and Cell Biology | volume = 99 | issue = 8 | pages = 848–864 | date = September 2021 | pmid = 33988885 | doi = 10.1111/IMCB.12479 | doi-access = free }}</ref> ''Hp''-TGM-유도 사람 FOXP3+ 조절 T세포는 염증 상태에서 안정 상태였으며, TGF-β-유도 T<sub>reg</sub> 세포와 비교했을 때 [[CD25]]와 [[CTLA4]] 수준은 상승했고 [[FOXP3]] T<sub>reg</sub> 특이적인 탈메틸화 부위에서 [[메틸화]]는 감소했다.<ref name="Induction of stable human FOXP3 + T"/>
-Treg17 세포 또한 여기에 포함된다. 유도 조절 T세포(iTreg)는 일반적인 성숙 CD4+ T세포로 부터 흉선 밖에서 발달하며, 이것은 자연 조절 T세포(nTreg; natural regulatory T cell)와 유도 조절 T세포(iTreg)의 차이에 대한 정의다.
-유도 조절 T세포(iTreg)와 자연 조절 T세포(nTreg)가 기능적으로 비슷한 면을 공유하지만, 유도 조절 T 세포는 최근에 ‘필수적이며 쓸모없지 않은, 조절 반응 내에서 TCR 다양성을 확대시킴을 통해서 부분적으로 자연 조절 T세포를 보충하는 조절 소집단’ 인 것으로 밝혀졌다.
+== 질병 ==
-생쥐 모델에서 유도 조절 세포 집단의 급성 고갈은 염증과 체중 감소의 결과가 나타났다.
+면역학 분야에서 중요한 질문은 어떻게 조절 T세포의 면역억제 활성이 면역 반응 중에 조절되는지에 관한 것이다. 조절 T세포의 면역억제 기능은 자가 면역 질환 발생을 방지하지만 미생물이 감염되어서 면역 반응이 일어났을 때도 면역을 억제하는 것은 부적절하다. 최근의 가설은 감염성 미생물과 마주친다면 조절 T세포의 활성이 직간접적으로 하향조절되어, 다른 세포들이 감염을 제거하도록 촉진한다고 주장한다. 생쥐 모델에서 나온 실험적 근거는 몇몇 병원체가 조절 T세포를 조종하여 숙주의 면역을 억제하고 생존할 수 있다고 시사한다. 예를 들어 조절 T세포 활성은 [[레트로바이러스]] 감염(가장 잘 알려진 것은 [[인간면역결핍 바이러스|HIV]] 감염), [[미코박테륨]] 감염([[결핵]] 등)<ref>{{cite journal | vauthors = Stringari LL, Covre LP, da Silva FD, de Oliveira VL, Campana MC, Hadad DJ, Palaci M, Salgame P, Dietze R, Gomes DC, Ribeiro-Rodrigues R | display-authors = 6 | title = Increase of CD4+CD25highFoxP3+ cells impairs in vitro human microbicidal activity against Mycobacterium tuberculosis during latent and acute pulmonary tuberculosis | journal = PLOS Neglected Tropical Diseases | volume = 15 | issue = 7 | pages = e0009605 | date = July 2021 | pmid = 34324509 | pmc = 8321116 | doi = 10.1371/journal.pntd.0009605 }}</ref>), [[리슈만편모충]]이나 [[말라리아]]와 같은 여러 기생충 감염에서 증가하는 것으로 보고되었다.
-iTreg와  nTreg이 면역 관용을 유지하는데 기여하는 것에 대해 비교한 결과는 알려져 있지 않지만, 둘 다 중요한 역할을 한다.
-nTreg과 iTreg 사이의 후생적(epigenetic)인 차이점이 관찰되었으며, nTreg이 더욱 안정적인 Foxp3 발현과 폭넓은 탈메틸화(demethylation)를 보였다.
+조절 T세포는 [[HIV/AIDS|HIV]] 감염에서 중요한 역할을 하는데, 우선 면역계를 억제하여 표적 세포를 제한하고 염증을 감소시킨다. 그러나 동시에 억제로 인해 [[세포성 면역]] 반응을 통한 바이러스 제거를 방해하고 CD4<sup>+</sup> T세포를 휴식기로 만든다. 결국 세포는 감염되고 바이러스는 세포를 저장고 삼아 증식할 수 있게 된다. 또한 조절 T세포가 HIV에 의해 감염되어 HIV 저장고를 직접적으로 더 많이 만들 수 있다. 따라서 조절 T세포는 HIV 치료 연구에서 표적으로서 조사되고 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Kleinman AJ, Sivanandham R, Pandrea I, Chougnet CA, Apetrei C | title = Regulatory T Cells As Potential Targets for HIV Cure Research | journal = Frontiers in Immunology | volume = 9 | pages = 734 | date = 2018 | pmid = 29706961 | pmc = 5908895 | doi = 10.3389/fimmu.2018.00734 | doi-access = free }}</ref> 일부 조절 T세포 결핍 전략이 [[원숭이 면역 결핍 바이러스]](SIV)에 감염된 [[영장류]]에서 테스트된 적이 있다. 이때 바이러스 재활성화와 강화된 SIV 특이적인 CD8<sup>+</sup> T세포 반응이 나타났다.<ref>{{cite journal | vauthors = Sivanandham R, Kleinman AJ, Sette P, Brocca-Cofano E, Kilapandal Venkatraman SM, Policicchio BB, He T, Xu C, Swarthout J, Wang Z, Pandrea I, Apetrei C | display-authors = 6 | title = Nonhuman Primate Testing of the Impact of Different Regulatory T Cell Depletion Strategies on Reactivation and Clearance of Latent Simian Immunodeficiency Virus | journal = Journal of Virology | volume = 94 | issue = 19 | pages = JVI.00533–20, jvi;JVI.00533–20v1 | date = September 2020 | pmid = 32669326 | pmc = 7495362 | doi = 10.1128/JVI.00533-20 | s2cid = 220579402 }}</ref>
+조절 T세포는 [[내장리슈만편모충증]]의 병리와 환자의 과도한 염증을 방지하는 데에 커다란 역할을 한다.
+CD4<sup>+</sup> 조절 T세포는 종종 사람과 [[쥐과]] 모델의 고형 종양과 관련되어 있다. 유방암, 대장암, 난소암에서 증가한 조절 T세포는 더 불량한 예후를 보이는 징후이다.<ref name="pmid16322278">{{cite journal | vauthors = Dranoff G | title = The therapeutic implications of intratumoral regulatory T cells | journal = Clinical Cancer Research | volume = 11 | issue = 23 | pages = 8226–9 | date = December 2005 | pmid = 16322278 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-05-2035 | doi-access = free }}</ref>
+CD70<sup>+</sup> [[비호지킨 림프종]] [[B세포]]는 FOXP3 발현과 종양 안에 존재하는 CD4<sup>+</sup>CD25<sup>−</sup> T세포의 조절 기능을 유도한다.<ref name="pmid17615291">{{cite journal | vauthors = Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, Witzig TE, Ansell SM | title = CD70+ non-Hodgkin lymphoma B cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25 T cells | journal = Blood | volume = 110 | issue = 7 | pages = 2537–44 | date = October 2007 | pmid = 17615291 | pmc = 1988926 | doi = 10.1182/blood-2007-03-082578 }}</ref>
+조절 T세포가 [[근위축성 측삭경화증]](ALS, 루게릭병)에서 FOXP3 발현이 낮아져 제 기능을 하지 못하며 신경염증을 일으킨다는 근거가 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Beers DR, Zhao W, Wang J, Zhang X, Wen S, Neal D, Thonhoff JR, Alsuliman AS, Shpall EJ, Rezvani K, Appel SH | display-authors = 6 | title = ALS patients' regulatory T lymphocytes are dysfunctional, and correlate with disease progression rate and severity | journal = JCI Insight | volume = 2 | issue = 5 | pages = e89530 | date = March 2017 | pmid = 28289705 | pmc = 5333967 | doi = 10.1172/jci.insight.89530 }}</ref> 이런 ALS 환자에서 [[자가이식]] 시 조절 T세포의 [[탈체]](''Ex vivo'') 확장이 임상 1상에서 좋은 결과를 보인 뒤 계속 조사되고 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Thonhoff JR, Beers DR, Zhao W, Pleitez M, Simpson EP, Berry JD, Cudkowicz ME, Appel SH | display-authors = 6 | title = Expanded autologous regulatory T-lymphocyte infusions in ALS: A phase I, first-in-human study | journal = Neurology | volume = 5 | issue = 4 | pages = e465 | date = July 2018 | pmid = 29845093 | pmc = 5961523 | doi = 10.1212/NXI.0000000000000465 }}</ref>
+한편 조절 T세포는 정상적인 [[임신]] 중에 전신적, 국소적으로 다클론 확장을 통해 증가하여 태아를 산모의 면역계로부터 보호한다. 이 과정을 [[임신 중 면역관용]]이라고 한다. 이 다클론 확장 과정이 [[자간전증]]을 가진 산모와 그 자식에서 손상되어 있다는 근거가 존재한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Tsuda S, Nakashima A, Shima T, Saito S | title = New Paradigm in the Role of Regulatory T Cells During Pregnancy | language = English | journal = Frontiers in Immunology | volume = 10 | pages = 573 | date = 2019 | pmid = 30972068 | pmc = 6443934 | doi = 10.3389/fimmu.2019.00573 | doi-access = free }}</ref> 연구는 자간전증에서 조절 T세포의 생산과 발달이 감소하여 산모의 [[면역관용]]을 저하시킬 수 있다고 제안한다. 면역관용이 저하되면 자간전증의 특징인 과민한 면역 반응으로 이어진다.<ref>{{cite journal | vauthors = Hu M, Eviston D, Hsu P, Mariño E, Chidgey A, Santner-Nanan B, Wong K, Richards JL, Yap YA, Collier F, Quinton A, Joung S, Peek M, Benzie R, Macia L, Wilson D, Ponsonby AL, Tang ML, O'Hely M, Daly NL, Mackay CR, Dahlstrom JE, Vuillermin P, Nanan R | display-authors = 6 | title = Decreased maternal serum acetate and impaired fetal thymic and regulatory T cell development in preeclampsia | journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3031 | date = July 2019 | pmid = 31292453 | pmc = 6620275 | doi = 10.1038/s41467-019-10703-1 | bibcode = 2019NatCo..10.3031H | doi-access = free }}</ref>
+=== 암 ===
+[[파일:Regulatory T cell recruitment in tumors.jpg|thumb|upright=1.3|[[종양 미세환경]]에서 조절 T세포의 동원과 유지]]
+대부분의 종양은 [[종양항원]]에 의해 매개되는 숙주의 면역 반응을 이끌어내며 이것이 종양을 다른 암이 아닌 세포와 구별한다. 면역 반응으로 인해 많은 수의 [[종양침윤림프구]](TIL)가 종양에서 발견된다.<ref>{{cite journal | vauthors = Gooden MJ, de Bock GH, Leffers N, Daemen T, Nijman HW | title = The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis | journal = British Journal of Cancer | volume = 105 | issue = 1 | pages = 93–103 | date = June 2011 | pmid = 21629244 | pmc = 3137407 | doi = 10.1038/bjc.2011.189 }}</ref> 완전히 이해되지는 않았지만 이런 림프구들은 암 세포를 표적으로 하여 종양의 발달을 느리게 하거나 멈춘다. 그러나 이 과정은 복잡한데, 조절 T세포가 종양 미세환경에 의해 잘 트래피킹되는 것으로 추정되기 때문이다. 조절 T세포는 정상적으로는 전체 CD4<sup>+</sup> T세포의 고작 4%만을 차지하지만, 종양 미세환경 주변에서는 전체 CD4<sup>+</sup> T세포의 20-30%를 차지할 수 있다.<ref name=pmid23199321>{{cite journal | vauthors = Oleinika K, Nibbs RJ, Graham GJ, Fraser AR | title = Suppression, subversion and escape: the role of regulatory T cells in cancer progression | journal = Clinical and Experimental Immunology | volume = 171 | issue = 1 | pages = 36–45 | date = January 2013 | pmid = 23199321 | pmc = 3530093 | doi = 10.1111/j.1365-2249.2012.04657.x }}</ref>
+처음에는 많은 수의 TIL이 암에 대항하는 면역 반응을 결정하는 중요하다고 여겨졌지만, 이제는 종양 미세환경에서 조절 T세포와 작동 T세포의 비율이 암에 대한 면역 반응의 성공을 판가름하는 요인이라고 널리 알려져 있다. 종양 미세환경에서 조절 T세포의 수가 많은 것은 [[난소암]], [[유방암]], [[신장암]], [[췌장암]]<ref name=pmid23199321/>과 같은 많은 암에서 나쁜 [[예후]]과 관련되어 있다.<ref>{{Cite journal| vauthors = Plitas G, Rudensky AY |date=2020-03-09|title=Regulatory T Cells in Cancer|journal=Annual Review of Cancer Biology|language=en|volume=4|issue=1|pages=459–477|doi=10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428|issn=2472-3428|doi-access=free}}</ref> 이 사실은 조절 T세포가 작동 T세포를 억제하여 암이 발생했을 때 면역 반응을 방해한다는 것을 보여준다. 그러나 몇몇 유형의 암에서는 오히려 조절 T세포가 많은 게 좋은 예후와 관련되는 정반대의 상황이 벌어진다. 이 경향은 [[대장암]]과 [[여포성 림프종]]과 같은 암에서 나타난다. 정반대의 경향이 나타나는 이유는 세포의 증식과 [[전이 (의학)|전이]]를 촉발하는 것으로 알려진 일반적인 염증 반응을 억제하는 조절 T세포의 능력 때문일 수 있다.<ref name=pmid23199321/> 정반대의 효과가 나타난다는 것은 조절 T세포가 종양의 발달에 미치는 영향은 종양의 유형과 위치, 양쪽 모두에 매우 의존적이라는 사실을 보여준다.
+종양 미세환경이 어떻게 조절 T세포를 트래피킹하는지는 완전히 알려져 있지는 않지만 [[주화성]]이 종양에서 생산된 [[케모카인]]에 의해 일어난다고 추정된다. 종양 미세환경에서 조절 T세포가 침윤되는 것은 조절 T세포에 발현되는 [[케모카인 수용체]]인 [[CCR4]]와, 많은 유형의 종양 세포에서 분비되는 [[리간드]]인 [[CCL22]]의 결합에 의해 촉진된다.<ref name=pmid23639322>{{cite journal | vauthors = Lippitz BE | title = Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review | journal = The Lancet. Oncology | volume = 14 | issue = 6 | pages = e218-28 | date = May 2013 | pmid = 23639322 | doi = 10.1016/s1470-2045(12)70582-x }}</ref> 종양 세포가 흔히 생산하는 사이토카인인 TGF-β는 조절 T세포의 증식과 확장을 유도한다. 이런 조절 T세포의 확장이 케모카인 생산과 함께 조절 T세포 수가 증가한 것을 설명할 수 있다.<ref name=pmid23639322/>
+[[전사인자]]로서 FOXP3는 조절 T세포의 필수적인 분자 표지자이다. FOXP3 [[다형성 (생물학)|다형성]](rs3761548)은 조절 T세포 기능이나 [[인터루킨 10|IL-10]], [[인터루킨 35|IL-35]], TGF-β 같은 면역 조절 사이토카인 분비를 통해 [[위암]]의 진행과 관련되어 있을 수 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A | title = Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients | journal = Cytokine | volume = 138 | issue = | pages = 155351 | date = February 2021 | pmid =  33127257 | doi = 10.1016/j.cyto.2020.155351 | s2cid = 226218796 | url = https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043466620303677| issn =1043-4666 }}</ref>
+일반적으로 종양 미세환경의 면역억제는 많은 암의 면역치료 요법의 좋지 않은 결과에 크게 기여한다. 동물 모델에서 조절 T세포를 결핍시키는 것은 면역치료 요법의 효능을 상승시키는 것으로 나타났다. 따라서 많은 면역치료 요법은 조절 T세포 결핍을 포함하고 있다.<ref name=pmid17476346/>
-== 조절 T 세포와 질병 ==
-면역학 분야에서 중요한 의문은 현재 진행중인 면역 반응의 과정 중에 조절 T세포의 면역 억제 활동이 어떻게 조절되는가이다.
-조절 T세포의 면역 억제 기능이 자가면역 질병의 발달을 막는 반면, 감염성 미생물에 대한 면역 반응이 있는 동안에는 좋지 않기 때문이다.
-현재의 가설들은 감염성 미생물을 만났을 때, 조절 T세포의 활성이 하향조절 될 것이라는 것이다. 이는 직접적 혹은 간접적으로 다른 세포들에 의해 이루어지며, 이 세포들은 감염을 없애는 것을 용이하게 하기 위해 작용한다.
-생쥐 모델에서 몇몇 병원체는 조절T세포를 조작할 수 있도록 진화했다는 실험적 증거들이 있다. 조절 T세포를 통해 숙주의 면역을 억제시켜 그들의 생존을 가능하게 한다는 것이다.
-예로, 여러 감염성 상황에서 조절 T 세포의 활성이 증가한다고 보고되었다.  이런 감염의 경우로 레트로바이러스 감염 (가장 잘 알려진 예로 HIV), 마이코박테리아 감염 (결핵 등과 같은), 그리고 다양한 기생충성 감염 (리슈마니아나 말라리아와 같은) 등이 있다.
+== 분자적 특징 ==
- 리슈마니아 감염 이력이 있는 인간 대상의 연구에서 CD8+ 억제 T 세포의 조절은, 최소한 부분적으로나마, 사이토카인을 매개로 한다는 결과가 있다. 성인에서 리슈마니아 특이 CD4+ 도움 T세포가 강한 방어적 면역과 함께 지배적이었다. (임상 감염의 이력이 없이 피부 테스트 양성 반응) 자기 유래의 리슈마니아에 감염된 대식세포에 더해 줬을 때, 이 T세포들은 기생충이 죽게 하고, 대량의 인터페론감마와 림포톡신의 분비를 일으켰으며. CD8+ 억제T세포가 환자에서 우세하게 나타났으며 방어적인 면역은 없었다 (내장 리슈마니아 환자). 성공적으로 처리를 한 후 분리된 자기 유래의 말초혈액 단핵 세포들에 더해 줬을 때, 이 T세포들은 인터페론감마의 분비와 증식을 억제시켰고 IL-6와 IL-10분비를 증가시켰다. 피부테스트 양성 성인에서 리슈마니아-특이 CD4+ 도움T세포의 식물성 혈구응집소(PHA, phytohemagglutinin) 자극이나 항원에 의해 형성된 수용성 요소(들)은 배지에 더해 졌을때, CD8+ T세포들을 죽이고, CD4+ 도움 T세포들은 그렇지 않았다. 피부테스트 양성 성인에서 얻은 말초 혈액 단핵 세포들의 항원 자극에 의해 생긴 수용성 요소들은 CD8+ 억제T세포 매개의 IL-10분비의 증가를 막았다. 이런 발견들은 CD4+도움 T세포의 항원 자극이 CD8+ 억제 T세포를 죽이거나 하향 조절하는 사이토카인의 생산을 일으킨다는 것을 시사한다. 리슈마니아 감염이 근절되거나 리슈마니아 항원이 없어지면, CD8+ 억제T세포가 CD4+도움T세포를 하향조절한다. CD8+억제 T세포를 억제하거나 죽이는 사이토카인의 분리는 면역 억제와 연관된 질병을 처치하는데 유용할 수 있다. 그 질병들의 예로는 리슈마니아증, AIDS, 몇 가지 암 등이 있다.
+다른 T세포와 비슷하게 조절 T세포는 [[가슴샘]]에서 발달한다. 최신 연구는 조절 T세포가 포크헤드 패밀리의 [[전사인자]]인 [[FOXP3]]를 발현하는 것으로 정의된다고 제안했다. FOXP3 발현은 조절 T세포 발달에 필요하며 이 세포의 운명을 특정하는 유전적 프로그램을 조절하는 것으로 추정된다.<ref>{{cite journal | vauthors = Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, Levine SS, Fraenkel E, von Boehmer H, Young RA | display-authors = 6 | title = Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation | journal = Nature | volume = 445 | issue = 7130 | pages = 931–5 | date = February 2007 | pmid = 17237765 | pmc = 3008159 | doi = 10.1038/nature05478 | bibcode = 2007Natur.445..931M }}</ref> 다수의 Foxp3를 발현하는 조절 T세포는 제2형 [[주조직 적합성 복합체|MHC]] 제한 CD4<sup>+</sup> 세포 집단에서 발견되며 [[CD25]](IL-2R α사슬) 발현이 높다. FOXP3 발현 CD4<sup>+</sup> CD25<sup>+</sup> T세포에 더해서 제1형 MHC 제한 CD8<sup>+</sup> FOXP3 발현 조절 T세포의 소수 집단도 존재하는 것으로 추정된다. 이 FOXP3 발현 CD8<sup>+</sup> T세포는 건강한 사람들에서는 기능하지 않는 것으로 보이지만 자가 면역 질환 상태에서 TCR 자극에 의해 유도되어 [[인터루킨 17|IL-17]]이 매개하는 면역 반응을 억제한다.<ref>{{cite journal | vauthors = Ellis SD, McGovern JL, van Maurik A, Howe D, Ehrenstein MR, Notley CA | title = Induced CD8+FoxP3+ Treg cells in rheumatoid arthritis are modulated by p38 phosphorylation and monocytes expressing membrane tumor necrosis factor α and CD86 | journal = Arthritis & Rheumatology | volume = 66 | issue = 10 | pages = 2694–705 | date = October 2014 | pmid = 24980778 | doi = 10.1002/art.38761 | s2cid = 39984435 }}</ref> 전통적인 T세포와 다르게 조절 T세포는 IL-2를 생산하지 않으며 기준선에서 무반응 상태이다.
+조절 T세포를 식별하고 관리하는 연구에 여러 가지 서로 다른 방법들이 사용된다. 원래 표면 표지자인 CD25와 CD4의 높은 발현(CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup> 세포)이 조절 T세포에 식별하는 데에 사용되었다. 이 방법은 병원체가 들어와 면역 반응이 일어나 면역이 활성화됐을 때 CD25가 조절 T세포가 아닌 세포에서도 발현되기 때문에 문제가 있다. CD4와 CD25 발현으로 조절 T세포를 정의했을 때, 조절 T세포는 생쥐와 사람에서 성숙 CD4<sup>+</sup> T세포의 5-10%를 차지하며, 전체 혈액에서는 1-2%를 차지한다. FOXP3 단백질의 세포 발현을 측정하는 것이 조절 T세포(CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup>FOXP3<sup>+</sup> 세포)의 더 특이적인 분석을 가능하게 한다. 그러나 FOXP3는 활성화된 사람 작동 T세포에서도 일시적으로 발현되므로 CD4, CD25, FOXP3를 사람에서 조절 T세포의 표지자로 사용하기는 복잡해진다. 따라서 표면 표지자 조합의 절대 표준은 높은 CD25 발현을 가진 비활성화된 [[CD3]]<sup>+</sup>CD4<sup>+</sup> T세포와, 표지 단백질 [[CD127]](IL-7RA)의 발현이 낮거나 없어야 한다. 살아 있는 세포가 필요하지 않다면 FOXP3를 CD25와 CD127 조합에 추가하면 더 엄격하게 세포를 선별할 수 있다. 높은 [[CTLA-4]]나 [[GITR]](TNFRSF18)도 조절 T세포에서 발현되지만 이 표지자들이 발현되는 기능적 중요성은 아직 제대로 밝혀지지 않았다. 모든 FOXP3를 발현하는 조절 T세포의 고유하고 특이적인 표면 표지자를 찾는 데 굉장한 관심이 집중되고 있으나 지금까지 그런 분자는 발견되지 않았다.
- CD4+조절 T세포는 인간과 쥐 모델 모두에서 고형 종양들과 종종 연관되어 있었다. 유방, 대장-직장, 그리고 난소의 암에서 조절 T세포 수의 증가는 나쁜 예후와 연관된다.
+세포 활성화 이후 조절 T세포를 식별하는 것은 다른 T세포도 CD25를 발현하고, 활성화 이후 일시적으로 FOXP3를 발현하며 CD127을 발현하지 않게 되기 때문에 어려운 일이다. 조절 T세포가 CD39 발현<ref>{{cite journal | vauthors = Seddiki N, Cook L, Hsu DC, Phetsouphanh C, Brown K, Xu Y, Kerr SJ, Cooper DA, Munier CM, Pett S, Ananworanich J, Zaunders J, Kelleher AD | display-authors = 6 | title = Human antigen-specific CD4⁺ CD25⁺ CD134⁺ CD39⁺ T cells are enriched for regulatory T cells and comprise a substantial proportion of recall responses | journal = European Journal of Immunology | volume = 44 | issue = 6 | pages = 1644–61 | date = June 2014 | pmid = 24752698 | doi = 10.1002/eji.201344102 | doi-access = free }}</ref>과 CD25, [[CD134]](OX40)의 공동발현의 조합을 활성화 유도 표지자 분석(activation-induced marker assay)을 통해 식별할 수 있다. 이 방법은 항원 자극 이후 24-48시간이 경과한 뒤 항원 특이적인 세포를 밝혀낼 수 있다.<ref>{{cite journal | vauthors = Zaunders JJ, Munier ML, Seddiki N, Pett S, Ip S, Bailey M, Xu Y, Brown K, Dyer WB, Kim M, de Rose R, Kent SJ, Jiang L, Breit SN, Emery S, Cunningham AL, Cooper DA, Kelleher AD | display-authors = 6 | title = High levels of human antigen-specific CD4+ T cells in peripheral blood revealed by stimulated coexpression of CD25 and CD134 (OX40) | journal = Journal of Immunology | volume = 183 | issue = 4 | pages = 2827–36 | date = August 2009 | pmid = 19635903 | doi = 10.4049/jimmunol.0803548 | doi-access = free }}</ref>
- CD70+ 비(非)-호지킨(Hodgkin) 림프종 B세포는 Foxp3발현과 종양 내 CD4+CD25- T세포에 조절적 기능을 유도한다.
+새로운 단백질 표지자를 찾는 것과 더불어 조절 T세포를 분석하고 추적 관찰하기 위한 다른 방법들이 문헌에서 설명되고 있다. 이 다른 방법은 [[DNA 메틸화]] 분석에 기반을 두고 있다. 활성화된 작동 T세포 같은 다른 세포 유형이 아닌, 오직 조절 T세포에서만 {{gene|FOXP3}} 유전자의 특정 부분(TSDR, T<sub>reg</sub>-specific-demethylated region)이 [[탈메틸화]]되어 있다. 이 사실을 이용하여 조절 T세포를 [[중합효소 연쇄 반응|PCR]] 반응이나 다른 DNA 기반 분석법을 통해 추적 관찰할 수 있다.<ref name="pmid19147574">{{cite journal | vauthors = Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V, Baron U, Stauch D, Kotsch K, Pratschke J, Hamann A, Loddenkemper C, Stein H, Volk HD, Hoffmüller U, Grützkau A, Mustea A, Huehn J, Scheibenbogen C, Olek S | display-authors = 6 | title = Quantitative DNA methylation analysis of FOXP3 as a new method for counting regulatory T cells in peripheral blood and solid tissue | journal = Cancer Research | volume = 69 | issue = 2 | pages = 599–608 | date = January 2009 | pmid = 19147574 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-08-2361 | doi-access = free }}</ref>
-== 분자 특징 ==
+Th17 세포와 조절 T세포 사이의 상호작용은 호흡기 질환과 같은 다른 많은 질환에서 중요하다.<ref>{{cite journal | vauthors = Agarwal A, Singh M, Chatterjee BP, Chauhan A, Chakraborti A | title = Interplay of T Helper 17 Cells with CD4(+)CD25(high) FOXP3(+) Tregs in Regulation of Allergic Asthma in Pediatric Patients | journal = International Journal of Pediatrics | volume = 2014 | pages = 636238 | date = 2014 | pmid = 24995020 | pmc = 4065696 | doi = 10.1155/2014/636238 | doi-access = free }}</ref>
- T 세포와 비슷하게, 조절 T 세포는 흉선에서 발달한다.
-가장 최신의 연구 결과들에서 조절 T 세포의 정의는 포크헤드 집단의 전사인자 FOXP3 (forkhead box p3)의 발현으로 한다.
-FOXP3의 발현은 조절 T 세포의 발달을 위해 필요하며 세포의 운명을 구체화 하는 유전 프로그램을 조절하는 것으로 보인다.
-Foxp3를 발현하는 조절 T세포의 대부분은 MHC 클래스 II 제한적인 CD4-표현형 (CD4+) 집단과 높은 정도로 인터루킨-2 수용체 알파 사슬(CD25)을 발현한다.
-CD4+CD25+발현하는 Foxp3에 덧붙여, 제한적인 CD8+ Foxp3를 발현하는 MHC 클래스 I 조절 T 세포 집단이 적은 수로 있는 것 같다.
-이 Foxp3-CD8+발현 T 세포는 건강한 개인에서는 기능을 하지 않는 것처럼 보인다. 하지만
-자가면역성 질병에서는 유도가 되었는데, 이는T세포 수용체 자극을 통해 IL-17 매개 면역 반응을 억제해서 일어난다.
-전통적인 T 세포와는 다르게, 조절 T 세포는 IL-2를 만들지 않으며, 그러므로 베이스라인에서는 아네르기(anergy, 면역성 결여) 상태이다.
+[[비만 세포]]가 T<sub>reg</sub>-의존적인 [[말초관용]]의 매개자 역할을 한다는 주장이 제기되었다.<ref name="pmid16921386">{{cite journal | vauthors = Lu LF, Lind EF, Gondek DC, Bennett KA, Gleeson MW, Pino-Lagos K, Scott ZA, Coyle AJ, Reed JL, Van Snick J, Strom TB, Zheng XX, Noelle RJ | display-authors = 6 | title = Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance | journal = Nature | volume = 442 | issue = 7106 | pages = 997–1002 | date = August 2006 | pmid = 16921386 | doi = 10.1038/nature05010 | s2cid = 686654 | bibcode = 2006Natur.442..997L }}</ref>
- 수 많은 각양각색의 방법들이 조절T세포(Treg)를 동정하고 모니터하기 위해 채택되었다. 원래는, CD25와 CD4 표면 마커(surface marker)의 높은 발현을 이용했다 (CD4+ CD25+ 세포).
-이는 병원체에 면역반응을 하는 중인 경우와 같이 면역 활성이 일어난 상태에서 조절T세포가 아닌 세포에서 CD25가 발현되기 때문에 문제이다.
-CD4와 CD25발현으로 정의되어 있듯, 생쥐와 인간에서 성숙 CD4+ T세포 집단 중의 5-10%가 조절 T세포로 구성되어 있으며, 반면에 전혈 (全血, whole blood)에서는 약 1-2%의 조절 T세포가 측정될 수 있다.
-Foxp3 단백질의 세포단위 발현의 추가적인 측정으로 더욱 구체적인 조절 T세포(CD4+CD25+Foxp3+ 세포들)의 분석이 가능하다.
-하지만, Foxp3는 활성화된 인간 효과 T세포에서 일시적으로 발현된다. 그러므로, 인간에서 정확한 조절 T 세포 분석에는 CD4, CD25 와 Foxp3가 마커로 쓰인다.
-그러므로, 몇몇 연구그룹은 다른 마커를 사용하는데, 이는 CD4와 CD25가 있으며 표면 단백질 CD127이 없거나 낮은 정도로 발현되는 것이다.
-몇몇 추가적인 마커들이 있는데, 예를 들면, 조절 T 세포에서는 높은 정도로 CTLA -4 (cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4) 와 GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor) 발현한다. 하지만, 이런 것들의 발현이 기능적으로 중요한지는 아직 정의되지 않았다.
-Foxp3를 발현하는 조절 T세포에서 유일하거나 특별히 발현되는 세포 표지 마커를 찾는 것에 대한 관심이 크다.
-하지만, 현재까지 그런 분자가 발견되지는 않았다.
+=== 항원 결정기 ===
-새로운 단백질 마커를 찾는것과 더불어, 더욱 정확하게 조절 T세포를 분석하고 모니터하는 다른 방법이 문헌에 언급되었다. 이 방법은 DNA 메틸화 분석법에 기초한다. 활성화 효과 T세포를 포함해, 다른 어떤 세포에는 없는 조절 T세포에만 있는 특정 지역이 Foxp3 유전자 내에서 탈 메틸화 되어 있는 것이 발견되었다. 이는 조절 T세포를 모니터 하는데 있어 PCR반응이나 다른 DNA기반 분석 방법들을 가능하게 한다. Th17세포와 조절 T세포 사이의 상호작용은 호흡기 질병들과 같은 많은 질병들에서 중요하다.
+조절 T세포의 [[항원 결정기]](에피토프, Tregitopes)는 2008년에 발견되었으며 [[단클론 항체]]와 [[면역글로불린 G]](IgG)에 포함된 아미노산 서열로 구성되어 있다. 이 발견으로 인해 조절 T세포의 항원 결정기가 nT<sub>reg</sub> 세포의 활성화에 중요할 수 있다는 근거가 제시되었다.<ref>{{cite web |title=Tregitope: Immunomodulation Power Tool |url=https://epivax.com/pipeline/tregitope-immunomodulation-power-tool |website=EpiVax |date=2 August 2016 }}</ref><ref name="Molecular Therapy">{{cite journal | vauthors = Hui DJ, Basner-Tschakarjan E, Chen Y, Davidson RJ, Buchlis G, Yazicioglu M, Pien GC, Finn JD, Haurigot V, Tai A, Scott DW, Cousens LP, Zhou S, De Groot AS, Mingozzi F | display-authors = 6 | title = Modulation of CD8+ T cell responses to AAV vectors with IgG-derived MHC class II epitopes | journal = Molecular Therapy | volume = 21 | issue = 9 | pages = 1727–37 | date = September 2013 | pmid = 23857231 | pmc = 3776637 | doi = 10.1038/mt.2013.166 }}</ref><ref name="Blood 2008">{{cite journal | vauthors = De Groot AS, Moise L, McMurry JA, Wambre E, Van Overtvelt L, Moingeon P, Scott DW, Martin W | display-authors = 6 | title = Activation of natural regulatory T cells by IgG Fc-derived peptide "Tregitopes" | journal = Blood | volume = 112 | issue = 8 | pages = 3303–11 | date = October 2008 | pmid = 18660382 | pmc = 2569179 | doi = 10.1182/blood-2008-02-138073 }}</ref>
+조절 T세포 항원 결정기의 잠재적인 적용 분야도 가설로 세워졌다. 예시로는 이식에 대한 면역관용 유도, 단백질 약물, 혈액 이식 치료, [[제1형 당뇨병]], [[알레르기]] 치료에서 [[면역 반응]] 감소 등이 있다.<ref>{{cite web | title= New $2.25M infusion of NIH funds for EpiVax' Tregitope, proposed "Paradigm-Shifting" Treatment | url= http://www.fiercebiotechresearch.com/press-releases/new-225m-infusion-nih-funds-epivax-tregitope-proposed-paradigm-shifting-tre| publisher= Fierce Biotech Research}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Su Y, Rossi R, De Groot AS, Scott DW | title = Regulatory T cell epitopes (Tregitopes) in IgG induce tolerance in vivo and lack immunogenicity per se | journal = Journal of Leukocyte Biology | volume = 94 | issue = 2 | pages = 377–83 | date = August 2013 | pmid = 23729499 | pmc = 3714563 | doi = 10.1189/jlb.0912441 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Cousens LP, Su Y, McClaine E, Li X, Terry F, Smith R, Lee J, Martin W, Scott DW, De Groot AS | display-authors = 6 | title = Application of IgG-derived natural T<sub>reg</sub> epitopes (IgG Tregitopes) to antigen-specific tolerance induction in a murine model of type 1 diabetes | journal = Journal of Diabetes Research | volume = 2013 | pages = 621693 | year = 2013 | pmid = 23710469 | pmc = 3655598 | doi = 10.1155/2013/621693 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Cousens LP, Mingozzi F, van der Marel S, Su Y, Garman R, Ferreira V, Martin W, Scott DW, De Groot AS | display-authors = 6 | title = Teaching tolerance: New approaches to enzyme replacement therapy for Pompe disease | journal = Human Vaccines & Immunotherapeutics | volume = 8 | issue = 10 | pages = 1459–64 | date = October 2012 | pmid = 23095864 | pmc = 3660767 | doi = 10.4161/hv.21405 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Cousens LP, Najafian N, Mingozzi F, Elyaman W, Mazer B, Moise L, Messitt TJ, Su Y, Sayegh M, High K, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS | display-authors = 6 | title = In vitro and in vivo studies of IgG-derived T<sub>reg</sub> epitopes (Tregitopes): a promising new tool for tolerance induction and treatment of autoimmunity | journal = Journal of Clinical Immunology | volume = 33 | issue = 1 | pages = S43-9 | date = January 2013 | pmid = 22941509 | pmc = 3538121 | doi = 10.1007/s10875-012-9762-4 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Elyaman W, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS | title = Potential application of tregitopes as immunomodulating agents in multiple sclerosis | journal = Neurology Research International | volume = 2011 | pages = 256460 | date = 2011 | pmid = 21941651 | pmc = 3175387 | doi = 10.1155/2011/256460 | doi-access = free }}</ref><ref name="Blood 2008" />
-최근의 연구결과 비만세포는 조절 T세포에 의존적인 말초 면역 관용에 있어 중요한 매개체인것으로 보인다.
+== 유전적 결핍 ==
-=== 조절 T 세포 항원 결정기 (Tregitopes) ===
+FOXP3를 암호화하는 유전자에 생기는 유전적 돌연변이가 이 돌연변이에 의해 발생하는 유전병에 의해 사람과 생쥐에서 모두 발견되었다. 이 병은 조절 T세포가 정상적인 면역계를 유지하는 데에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침하는 가장 결정적인 근거이다. FOXP3 돌연변이를 가진 사람들은 심각하고 치명적인 자가 면역 질환에 시달린다. 이 질환은 [[IPEX 증후군]]('''I'''mmune dysregulation, '''P'''olyendocrinopathy, '''E'''nteropathy '''X'''-linked syndrome)으로 알려져 있다.<ref>[[Online Mendelian Inheritance in Man]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=304790 IPEX]</ref><ref>{{GeneTests|ipex}}</ref>
-조절 T 세포 항원 결정기 (조절 T 세포 에피토프, Tregitopes, Treg epitope)는 2008년에 발견되었으며, 단일클론성 항체와 면역글로불린 G에 선형의 아미노산 시퀀스가 포함된 형태로 구성되어 있다.
-이것의 발견이 있은 이래로, 조절 T 세포 항원 결정기가 자연적인 조절 T세포의 활성에 중요할 것이라는 증거들이 있어왔다.
-조절 T 세포 항원 결정기의 잠재적인 적용에 대한 가설이 다음들과 세워졌다. 장기이식, 단백질 약물, 수혈 치료와 일형당뇨병에서 면역 관용을 유도(tolerization)하는 것, 알러지 치료에 있어 면역 반응을 줄이는 것 등이 있다.
+IPEX 증후군은 생후 첫 해에 엄청난 전신성 자가면역이 특징적이다. 이로 인해 발생하는 증상들 중 물이 많은 [[설사]], 습진성 [[피부염]], 각종 내분비질환이 흔히 관찰되는 3요소이다. 내분비질환 중 가장 흔하게 나타나는 질환은 인슐린 의존성 [[당뇨병]]이다. 대부분의 IPEX 증후군 환자는 Commbs 양성 용혈성 [[빈혈]], 자가면역성 [[혈소판감소증]], 자가면역성 [[호중구감소증]], 세뇨관 [[신장병]]과 같은 다른 자가면역으로 인한 질환을 겪는다. 남성 환자 대부분은 대사성 장애나 [[패혈증]]으로 인해 생후 첫 해에 사망한다. 유사한 질환인 'scurfy'가 FOXP3 자발 돌연변이를 가진 생쥐에서 관찰된다.
-== 유전적 결손 ==
-Foxp3를 인코딩 하는 유전자의 변이에 의해 일어나는 유전성 질병이 인간과 생쥐 모두에서 밝혀졌다.
-이 질병은 정상 면역 체계의 기능을 유지하는데 있어 조절 T 세포가 중요한 역할을 한다는 것에 대한 가장 결정적인 증거를 제공했다.
-사람에서 Foxp3 변이가 있는 경우 심각하며 급격히 치명적으로 되는 자가면역성 장애를 겪는다. 이것은 IPEX 신드롬(Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome)이라 알려져 있다.
+== 각주 ==
-IPEX 신드롬의 특징은 첫해에 엄청난 전신적 자가면역반응의 발달과, 결과적으로 수양성 설사, 습진성 피부염, 그리고 내분비질환이 가장 공통적으로 나타나며 이는 마치 인슐린의존성당뇨병에서 나타나는 것과 비슷하다. 대부분의 환자들은 쿰스(Coombs) 시험-양성 용혈성 빈혈과 같은 다른 자가면역 현상들을 가진다. 병에 걸린 대부분의 남성들은 일 년 이내에 대사 교란이나 패혈증으로 사망했다. 자발적 Foxp3 변이 생쥐에서 관찰되는 유사한 질병은 “스컬피(scurfy, 비듬투성이의)”라 알려져 있다.
+{{각주}}
 == 외부 링크 ==
-* {{MeSH 이름|Regulatory+T-Cells}}
+* {{MeshName|Regulatory+T-Cells}}
+{{포털 막대|생물학}}
-[[분류:인간 세포]]
 [[분류:T 세포]]