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호흡폭발

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호흡폭발(respiratory burst) 또는 산화폭발(oxidative burst)은 다양한 세포 유형에서 활성 산소(ROS)인 초과산화물 음이온(O−
2)과 과산화 수소(H
2O
2)를 급격히 방출하는 현상이다.

이는 보통 포유류의 면역계 방어에 활용되지만, 세포 신호 전달에서도 역할을 한다. 호흡폭발은 동물의 수정 후 난자에서도 나타난다. 식물 세포에서도 발생할 수 있다.

면역

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면역 세포는 골수구계 세포와 림프구계 세포로 나눌 수 있다. 대식세포와 호중구를 포함한 골수구계 세포는 특히 호흡폭발과 깊은 관련이 있다.[1] 이들은 식세포이며, 호흡폭발은 세포내이입된 세균이나 기타 병원체를 후속적으로 분해하는 데 필수적이다. 이는 선천면역의 중요한 측면이다.

호흡폭발은 NADPH 산화효소(사람의 경우 NOX2) 활성을 통해 산소 소비량이 10배에서 20배까지 증가해야 한다. NADPH는 NOX2의 핵심 반응물이며 환원제 역할을 한다. NADPH를 생성하기 위해서는 글리코젠 분해가 필수적이며, 이는 오탄당 인산 경로를 통해 일어난다.

NOX2 효소는 파고리소좀 막에 결합되어 있다. 세균 포식 후 활성화되어 산화·환원 반응 중심을 통해 초과산화물을 생성하며, 이는 세포질의 NADPH에서 얻은 전자를 파고솜 내의 O2로 전달한다.[2]


2O2 + NADPH —> 2O2•– + NADP+ + H+


그 후 초과산화물은 자발 과정을 거치거나 효소에 의해 다른 분자와 반응하여 다른 활성 산소를 생성한다. 포식막은 생성된 반응성 자유 라디칼이 세포외 환경에 노출되는 것을 제한하기 위해 다시 밀봉된다.


반응성 종 생성 경로

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효과인자 세포에서 활성 산소 종 또는 활성 질소 종(RNS)을 생성하는 주요 경로는 세 가지가 있다.[3]

  1. 초과산화물 불균등화효소(또는 골수세포형과산화효소)는 초과산화물로부터 과산화 수소를 생성한다. 그 다음 하이드록실 라디칼이 하버-와이스 반응 또는 펜톤 반응을 통해 생성되며, 두 반응 모두 Fe2+에 의해 촉매된다.

    O2•–+ H2O2 —> •OH + OH– + O2

  2. 할로젠화물 이온, 특히 염화 이온이 존재하는 경우 골수세포형과산화효소는 과산화 수소를 사용하여 하이포아염소산을 생성한다.

    H2O2 + Cl− —> ClO− + H2O

  3. 산화 질소 생성효소(면역에서는 유도성 동형단백질인 iNOS)는 L-아르기닌으로부터 일산화 질소 생성을 촉매한다.

    2L-arginine + 3NADPH + 3 H+ + 4O2 —> 2시트룰린 + 2NO• + 4H2O + 3NADP+

일산화 질소는 초과산화물 음이온과 반응하여 과산화질산염 음이온을 생성할 수 있다.

O2•− + NO• → ONO2−


병원체에 대한 방어

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호흡폭발에서 이러한 반응성 종에 노출되면 병리학적 결과가 나타난다. 이는 포식된 세균에 대한 산화적 손상 때문이다.

특히 과산화질산염은 지질 과산화, 단백질 산화, 단백질 나이트로화 반응을 일으킬 수 있는 매우 강력한 산화제이며, 이러한 작용이 살균 효과를 담당한다. 이는 철-황 클러스터와 같이 전이 금속 중심을 포함하는 단백질과 직접 반응하여 펜톤 반응을 위한 Fe2+를 방출할 수 있다. 또한 과산화질산염은 펩타이드 사슬의 다양한 아미노산과 반응하여 단백질 구조와 기능을 변화시킬 수 있다. 가장 흔하게 시스테인을 산화시키며, 다른 생성된 활성 질소 종을 통해 간접적으로 티로신 나이트로화를 유도할 수 있다. 변화된 단백질 기능에는 효소 촉매 활성, 세포골격 조직 및 세포 신호 전달의 변화가 포함된다.[4]

하이포아염소산은 DNA, 지질, 단백질을 포함한 다양한 생체 분자와 반응한다. HClO는 설프하이드릴기와 황 그룹을 통해 각각 시스테인과 메티오닌을 산화시킬 수 있다. 전자는 다이설파이드 결합 형성을 유도하여 단백질 가교를 일으킨다. 두 산화 모두 단백질 응집을 초래하고 궁극적으로 세포 사멸을 유도한다.[5] 설프하이드릴기는 세 개의 HClO 분자에 의해 최대 세 번까지 산화되어 설펜산, 설핀산, R–SO3H을 형성할 수 있으며, 이는 돌이킬 수 없고 살균력이 강하다.[6][7] 반면, 메티오닌 산화는 가역적이다. HOCl은 또한 1차 또는 2차 아민과 반응하여 세균에 독성이 있는 클로로아민을 생성할 수 있다.[8][9] 단백질 가교 및 응집뿐만 아니라 철-황 그룹의 파괴도 일어날 수 있다.

하이포아염소산 형성에 필수적인 것은 골수세포형과산화효소이다. 골수세포형과산화효소는 호중구에 가장 풍부하며, 여기서 식세포 작용은 탈과립과 함께 일어난다. 이는 과립이 파고리소좀과 융합하여 골수세포형과산화효소를 포함한 내용물을 방출하는 과정이다.[10] 호흡폭발 중에 많은 미생물 살해 산물이 형성되기 때문에, 침입한 병원체를 죽이는 데 있어 개별 분자의 중요성은 완전히 이해되지 않았다.

활성 산소를 포함하여 생성된 항균 산물의 높은 독성 때문에, 호중구는 염증 동안 숙주 조직 손상을 제한하기 위해 짧은 수명을 가진다.

질병

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만성 육아종 질환은 사람 호중구의 유전병으로, NOX2에 결함이 있는 상태이다. 식세포 작용은 여전히 일어날 수 있지만, 제대로 작동하는 NOX2가 없으면 초과산화물이 생성되지 않아 호흡폭발이 일어나지 않는다. 결과적으로 세균 감염이 제거되지 않는다.[11]

세포 신호 전달

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비식세포

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비식세포에서 산화폭발 산물은 세포 내 신호 전달 경로에 사용된다. 생성된 활성 산소는 세포의 산화·환원 상태를 전환하여 이를 수행한다. 이는 항산화 효소인 글루타티온과 그 산화 산물인 글루타티온 이설파이드(GSH:GSSG)의 비율로 모니터링할 수 있다.[12] 항산화 효소는 초과산화물 음이온과 일산화 질소와 같이 관련된 분자를 제거함으로써 산화·환원 신호를 상쇄한다. 산화·환원 신호는 증식, 분화뿐만 아니라 혈관 기능 및 신경 전달과 같은 정상적인 과정에 중요하다. 또한 암과 같은 질병 상태에도 관여한다.

NADPH 산화효소 동형단백질인 NOX1은 해당 수용체에 대한 성장 인자(예: EGF) 자극에 반응하여 일시적으로 초과산화물 폭발을 일으킨다.[13] 초과산화물은 확산 제한 속도에 가까운 속도로 과산화 수소로 불균등화된다. 초과산화물 불균등화에 대한 이러한 공간적 제한은 산화·환원 신호의 특이성을 가능하게 한다. 특이성은 또한 세포의 원형질막 내 특정 마이크로도메인에 있는 NOX1의 국소화에 의해 보장된다. 아쿠아포린과 같은 채널이나 확산을 통해 과산화 수소는 세포질로 들어간다. 거기서 과산화 수소는 산화·환원 민감성 단백질의 시스테인 그룹을 산화시켜 신호를 전달할 수 있다.[14]

대식세포

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식세포의 산화폭발은 대개 세균 살해와 관련이 있다. 그러나 대식세포, 특히 폐포대식세포는 일반적으로 호중구보다 훨씬 낮은 수준의 활성 산소를 생성하며, 살균 특성을 갖추기 위해 활성화가 필요할 수 있다. 대신 이들의 일시적인 산화폭발은 산화·환원 신호를 위한 사이토카인 합성을 유도하여 염증 반응을 조절하며, 결과적으로 호중구와 활성화된 대식세포의 유입을 초래한다.[15]

암세포

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암세포는 과도한 수준의 활성 산소를 생성하여 세포 신호를 조작할 수 있으며, 이를 통해 세포 성장과 증식을 촉진하는 경로를 지속적으로 활성화한다.[16] 관련 경로에는 NF-κB, PI3K, HIF 및 MAPK가 포함된다. 인간에서 미토콘드리아 활성 산소는 발암성 KRAS 세포의 분열촉진 경로 자극을 위해 산화폭발에서 방출되는 것과 함께 필요하다. 그러나 발암성 Kras 쥐 섬유모세포에서 NADPH 산화효소 억제제는 이러한 성장 인자 경로를 차단하기에 충분한 것으로 나타났다.[17] 종양 형성 세포는 또한 암세포 사멸로부터 보호하기 위해 동시에 높은 수준의 항산화제를 유지한다.[18]

수정

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가장 두드러지게, 수정 후 산화폭발은 성게류 알에서 볼 수 있다. 이는 호중구의 것과는 진화적으로 분기된 것으로 믿어진다.

과산화 수소는 산소 소비가 증가한 후 알 산화효소 활성에 의해 생성된다.[19] 이는 치명적인 다수정을 방지하기 위해 난자 단백질을 가교시키는 데 필수적이다. 과산화 수소 자체도 살정자 효과가 있다. 그러나 생성된 반응성 종은 수정란 자체를 산화적 손상으로부터 보호하기 위해 면역계에서보다 낮은 수준으로 유지된다. 이는 주로 동일한 알 산화효소의 이중 기능과 부차적으로 카탈레이스 및 글루타티온과 같은 세포질 활성 산소 제거제를 통한 과산화 수소의 제거에 의해 달성된다.[20]

식물에서

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산화폭발은 식물에서 병원체 감염에 대한 방어 메커니즘으로 작용한다. 이는 세포 표면에 위치한 수용체(예: FLS2 또는 EFR)에 의한 PAMPs 감지 후 나타난다.[21][22][23] 동물에서와 마찬가지로 식물의 활성 산소 생성은 NADPH 산화효소에 의해 매개된다. 식물 면역에서 NADPH 산화효소 소단위인 RbohD와 RbohF는 중첩되는 기능을 하며 서로 다른 조직에서 서로 다른 수준으로 발현된다.[24][25] 그러나 생성된 활성 산소가 밀봉된 파고리소좀 내에 갇혀 있는 동물 식세포와 달리, 식물의 산화폭발은 갇혀 있지 않다. 따라서 생성된 활성 산소는 병원체 독성 외에도 추가적인 효과를 가진다. 과산화 수소는 식물 세포벽 당단백질의 산화적 가교를 유도한다.[26][27] 이는 병원체에 의한 효소적 분해에 대한 취약성을 감소시킨다.[28] 동물의 선천면역과 유사한 전신획득저항성도 노출된 식물 세포에서 유도된다.[29] 과산화 수소 노출은 병원체 감염을 제한할 목적으로 감염 부위의 적은 수의 숙주 세포가 사멸하는 과민 반응으로 이어질 수도 있다.[30][31] 식물에서의 활성 산소 생성은 루미놀-과산화효소 기반 분석법을 통해 성공적인 병원체 인식을 확인하는 척도로 사용될 수 있다.[32]

각주

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  1. ↑ Herb M, Schramm M (February 2021). 《Functions of ROS in Macrophages and Antimicrobial Immunity》. 《Antioxidants》 10. 313쪽. doi:10.3390/antiox10020313. PMC 7923022. PMID 33669824.
  2. ↑ Leto TL, Geiszt M (September 2006). 《Role of Nox family NADPH oxidases in host defense》. 《Antioxidants & Redox Signaling》 8. 1549–61쪽. doi:10.1089/ars.2006.8.1549. PMID 16987010.
  3. ↑ Imlay JA (2003). 《Pathways of oxidative damage》. 《Annual Review of Microbiology》 57. 395–418쪽. doi:10.1146/annurev.micro.57.030502.090938. PMID 14527285.
  4. ↑ Pacher P, Beckman JS, Liaudet L (January 2007). 《Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease》. 《Physiological Reviews》 87. 315–424쪽. doi:10.1152/physrev.00029.2006. PMC 2248324. PMID 17237348.
  5. ↑ Pereira WE, Hoyano Y, Summons RE, Bacon VA, Duffield AM (June 1973). 《Chlorination studies. II. The reaction of aqueous hypochlorous acid with alpha-amino acids and dipeptides》. 《Biochimica et Biophysica Acta》 313. 170–80쪽. doi:10.1016/0304-4165(73)90198-0. PMID 4745674.
  6. ↑ Winterbourn CC (June 1985). 《Comparative reactivities of various biological compounds with myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride, and similarity of the oxidant to hypochlorite》. 《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》 840. 204–10쪽. doi:10.1016/0304-4165(85)90120-5. PMID 2986713.
  7. ↑ Prütz WA (January 1998). 《Interactions of hypochlorous acid with pyrimidine nucleotides, and secondary reactions of chlorinated pyrimidines with GSH, NADH, and other substrates》. 《Archives of Biochemistry and Biophysics》 349. 183–91쪽. doi:10.1006/abbi.1997.0440. PMID 9439597.
  8. ↑ Fang FC (2011년 9월 6일). 《Antimicrobial actions of reactive oxygen species》. 《mBio》 2. doi:10.1128/mBio.00141-11. PMC 3171981. PMID 21896680.
  9. ↑ Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC (November 1998). 《Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing》. 《Blood》 92. 3007–17쪽. doi:10.1182/blood.V92.9.3007.421k47_3007_3017. PMID 9787133. S2CID 45991444.
  10. ↑ Witko-Sarsat V, Rieu P, Descamps-Latscha B, Lesavre P, Halbwachs-Mecarelli L (May 2000). 《Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects》. 《Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology》 80. 617–53쪽. doi:10.1038/labinvest.3780067. PMID 10830774.
  11. ↑ Fernandez, James. “Chronic Granulomatous Disease (CGD) - Immunology; Allergic Disorders”. 《MSD Manual Professional Edition》. 2020년 3월 12일에 확인함.
  12. ↑ Schafer FQ, Buettner GR (June 2001). 《Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple》. 《Free Radical Biology & Medicine》 30. 1191–212쪽. doi:10.1016/S0891-5849(01)00480-4. PMID 11368918.
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  15. ↑ Forman HJ, Torres M (December 2002). 《Reactive oxygen species and cell signaling: respiratory burst in macrophage signaling》. 《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》 166. S4–8쪽. doi:10.1164/rccm.2206007. PMID 12471082.
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  19. ↑ Warburg, Otto (January 1908). 《Beobachtungen über die Oxydationsprozesse im Seeigelei.》. 《Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie》 57. 1–16쪽. doi:10.1515/bchm2.1908.57.1-2.1.
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  32. ↑ Keppler, L. Dale (1989). 《Active Oxygen Production During a Bacteria-Induced Hypersensitive Reaction in Tobacco Suspension Cells》. 《Phytopathology》 79. 974쪽. Bibcode:1989PhPat..79..974K. doi:10.1094/phyto-79-974.

외부 링크

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