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약물 전달[편집]

고분자 운반체를 사용하여 변경되지 않은 천연물을 전달하기 위한 접근법이 널리 관심을 끌고 있다. 덴드리머는 소수성 화합물의 캡슐화와 항암제 전달을 위해 연구되어 왔다. 단분산성, 수용성, 캡슐화 능력을 포함하는 덴드리머의 물리적 특성 그리고 다수의 주변 작용기들은 이러한 고분자를 약물 전달체로 적합하도록 만든다.

약물 전달에서 덴드리머 화학적 변형의 역할[편집]

체내 적합성을 높이고 위치-특정 표적 약물 전달이 가능하도록 한 광범위한 화학적 변형 때문에 덴드리머는 다용도 약물 전달체로 사용된다. 덴드리머에 약물 부착은 (1) 덴드리머 전구 약물을 형성하는 덴드리머의 외부 표면에 대한 공유 결합 또는 콘쥬게이션, (2) 하전된 외부 작용기에 대한 이온 배위, 또는 (3) 덴드리머 -약물 초분자 조립체를 통한 약물의 미셀(micelle) 유사 캡슐화에 의해 가능하다.[1][2] 덴드리머 전구 약물 구조의 경우, 원하는 방출 동역학에 따라 약물과 덴드리머의 결합이 직접적이거나 링커(linker)[3] 매개될 수 있다. 이러한 링커는 pH 민감성, 효소 촉매 또는 이황화결합일 수 있다. 덴드리머에 사용할 수 있는 광범위한 말단 작용기는 다양한 유형의 링커 화학을 허용하며, 시스템에 또 다른 조정 가능한 구성 요소를 제공한다. 링커 화학을 위해 고려해야 할 주요 변수는 (1) 표적 부위에 도달한 후 방출 메커니즘, 세포 내 또는 특정 장기 시스템에 있는지 여부, (2) 친유성 약물이 덴드리머로 접히는 것을 방지하기 위한 약물-덴드리머 간격, (3) 약물에 대한 링커 분해성 및 방출 후 추적이다.[4][5]

폴리에틸렌글리콜(PEG)은 덴드리머의 표면 전하와 순환 시간을 수정하는 일반적인 변형이다. 음이온 전하를 가진 세포막과 상호작용하는 경향이 있는 아민 말단 변형된 덴드리머처럼 표면 전하는 생물학적 시스템과 덴드리머의 상호작용에 영향을 미칠 수 있다. 특정 생체 내 연구에서는 다중 양이온 덴드리머가 막투과화를 통해 세포독성을 나타내는 것을 보였다. 이 현상은 아민기에 PEG화 캡(PEGylation cap)을 추가하여 부분적으로 완화될 수 있어 세포독성과 적혈구 용혈이 감소한다.[6][7] 한 덴드리머의 PEG화는 PEG 변형이 없는 것에 비해 더 높은 약물 부하, 더 느린 약물 방출, 더 긴 생체 내 순환 시간, 그리고 더 낮은 독성을 초래한다는 연구 결과가 있다.[8][9]

덴드리머 생물분포[10]를 변경하고 특정 장기에 대한 표적을 허용하기 위해 수많은 표적화 부분이 사용되어 왔다. 예를 들어, 엽산 수용체는 종양 세포에서 과도하게 발현되므로 화학 요법의 국소적 약물 전달의 유망한 표적이다. PAMAM 덴드리머에 대한 엽산 결합은 암의 쥐 모델에서 메토트렉세이트(Methotrexate)와 같은 화학 치료제의 표적 세포 독성을 유지하면서 표적 독성을 증가시키고 표적 외 독성을 감소시키는 것으로 나타났다.[11][12]

세포 표적에 대한 덴드리머의 항체 매개 표적화 또한 표적 약물 전달에 대한 가능성을 보여주었다. 표피 성장인자 수용체(EGFRs)는 종종 뇌종양에서 과도하게 발현되기 때문에, 표피 성장인자 수용체는 위치-특정 약물 전달의 편리한 표적이 된다. 붕소를 암세포에 전달하는 것은 효과적인 중성자 포획 요법에 중요하며 이는 암세포에는 고동도의 붕소를 건강한 세포에는 저농도 붕소를 요구하는 암치료이다. 표피 성장인자 수용체를 표적으로 하는 단일 클론 항체 약물과 결합된 붕소화된 덴드리머는 암세포에 붕소를 성공적으로 전달하기 위해 쥐에 사용되었다.[13]

펩타이드로 나노 입자 덴드리머를 변형하는 것은 또한 공동 배양에서 대장(HCT-116) 암세포를 표적 파괴하는 데 성공했다. 표적화 펩타이드는 부위 또는 세포 특이적 전달을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 펩타이드는 덴드리머와 짝을 이룰 때 표적화 특이성이 증가하는 것으로 나타났다. 특히, 덴드리머 나노입자의 독특한 종류인 젬시타빈(gemcitabine)[14]을 탑재한 YIGSR-CMCht/PAMAM은 이러한 암세포에서 표적 사망을 유도한다. 이는 덴드리머와 라미닌(laminin)수용체의 선택적 상호 작용을 통해 수행된다. 펩타이드 덴드리머는 향후 암세포를 정확하게 표적화하고 화학요법제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.[15]

덴드리머의 셀룰러 흡수 메커니즘은 화학적 표적화 변형을 사용하여 조정될 수 있다. 변형되지 않은 PAMAM-G4 덴드리머는 액상 엔도시토시스에 의해 활성화된 소교세포[16]로 흡수된다. 반대로, 하이드록실 PAMAM-G4 덴드리머의 만노스 변형(mannose modification of hydroxyl PAMAM-G4 dendrimer)은 만노스 수용체(CD206) 매개 엔도시토시스로 세포 내 이입 메커니즘을 변경할 수 있었다. 또한, 만노스 변형은 토끼의 신체 나머지 부분의 생물 분포를 바꿀 수 있었다.[17]

약물동태학과 약물동역학[편집]

덴드리머는 약물의 약물동태학 및 약물동역학(PK/PD) 프로파일을 완전히 변경할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 운반자로서 PK/PD는 더 이상 약물 자체에 의해 결정되지 않고 덴드리머의 국소화, 약물 방출, 덴드리머 배설에 의해 결정된다. ADME 특성은 다양한 덴드리머 크기, 구조 및 표면 특성에 의해 조정 가능하다. G9 덴드리머는 간과 비장에 매우 많이 분포하는 반면, G6 덴드리머는 더 넓게 분포하는 경향이 있다. 분자량이 증가할수록 소변과 혈장 클리어런스[18]는 감소하는 반면 말단 반감기는 증가한다.[19]

약물전달경로[편집]

처방된 치료에 대한 환자의 준수도를 높이기 위해 약물 투여의 다른 경로보다 경구 투여가 선호되는 경우가 많다. 그러나 많은 약물의 경구 생체 이용률은 매우 낮은 경향이 있다. 덴드리머는 경구 투여 약물의 용해도와 안정성을 높이고 장막을 통한 약물 침투율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.[20] 화학요법에 결합된 PAMAM 덴드리머의 생물학적 이용성은 쥐를 대상으로 연구되었으며, 경구 투여된 덴드리머의 약 9%가 순환에서 온전하게 발견되었으며, 내장에서 덴드리머의 분해가 최소화되었다.[21]

정맥 내 덴드리머 전달은 유전자를 신체의 다양한 장기와 심지어 종양에 전달하는 유전자 벡터로서의 가능성을 보여준다. 한 연구에서는 정맥주사를 통해 PPI 덴드리머와 유전자 복합체의 결합이 간에서 유전자 발현을 유발한다는 사실을 밝혀냈고, 또 다른 연구에서는 유사한 주사를 맞으면 관찰된 동물에서 종양의 성장이 퇴행하는 것으로 나타났다.[22][23]

경피 약물 전달의 주요 장애물은 표피이다. 소수성 약물은 피부 기름으로 나뉘기 때문에 피부층을 관통하는 데 매우 어려움을 겪는다. 최근 PAMAM 덴드리머는 친수성을 증가시키기 위해 NSAIDS의 전달 매개체로 사용되어 약물 침투율을 높이고 있다.[24] 이러한 변형은 약물이 피부 장벽을 더 쉽게 침투할 수 있도록 하는 고분자 경피 증진제 역할을 한다.

덴드리머는 또한 약물 전달을 위한 새로운 안구(眼球)의 매개체 역할을 할 수 있으며, 이는 현재 이러한 목적으로 사용되는 중합체와는 다르다. 반담므와 보벡의(Vanndamme and Bobeck) 연구는 두가지 모델 약물에 대한 토끼의 안구 전달 매개체로 PAMAM 덴드리머를 사용했으며, 이 전달의 안구 체류 시간이 비교 가능하고 어떤 경우에는 안구 전달에 사용되는 현재의 생체 접착성 중합체보다 더 큰 것으로 측정했다.[25] 이 결과는 투여된 약물이 자유 약물보다 덴드리머를 통해 전달되었을 때 더 활성화되었고 생물학적 가용성이 증가했음을 나타낸다. 또한 광경화성 약물 용출 덴드리머-히알루론산 하이드로겔(hyaluronic acid hydrogel)은 눈에 직접 바르는 각막 봉합물로 사용되어 왔다. 이러한 하이드로겔 봉합은 기존 봉합물을 능가하고 각막 흉터를 최소화하는 토끼 모델에서 의료기기로서의 효능을 보여주었다.[26]

임상시험[편집]

호주의 제약회사인 스타파마(Starpharma)는 이미 사용이 승인됐거나 임상시험 단계에 있는 여러 제품을 보유하고 있다. 아스토드리머 나트륨(astodrimer sodium)으로도 알려진 PL7013(SPL7013)은 현재 유럽, 동남아시아, 일본, 캐나다 및 호주에서 세균성 질염을 치료하고 HIV, HPV, HSV의 확산을 방지하도록 현재 승인된 스타파마의 비바겔(VivaGel) 약품 라인에 사용되는 초곁사슬 고분자(hyperbranched polymer)이다. SPL7013의 광범위한 항바이러스 작용으로 인해, 이 회사는 최근 사스-CoV-2를 치료할 수 있는 잠재적 약물로 테스트했다. 이 회사는 예비 시험관 연구에서 세포에서 사스-CoV-2 감염을 예방하는 데 높은 효능을 보인다고 밝혔다.[27]

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  2. ↑ Tekade, Rakesh Kumar; Dutta, Tathagata; Gajbhiye, Virendra; Jain, Narendra Kumar (2009년 6월). “Exploring dendrimer towards dual drug delivery: pH responsive simultaneous drug-release kinetics”. 《Journal of Microencapsulation》 26 (4): 287–296. doi:10.1080/02652040802312572. ISSN 0265-2048. 
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