코넬리아 디란지 증후군

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코넬리아 디란지 증후군
ICD-10 Q87.1 (ILDS Q87.170)
ICD-9 759.89
질병DB 29651
MeSH De+Lange+Syndrome
OMIM 122470

코넬리아디란지 증후군(Cornelia de Lange Syndrome, 이하 CdLS)은 선천적 유전질환으로 육체적, 인지적, 그리고 의학적으로 광범위한 증상에 영향을 주게 된다. Brachmann-de Lange Syndrome(BdLS) 혹은 Amsterdam dwarfism으로도 알려져있는 이 질환은 아이의 육체적, 지적 발달에 영향을 끼쳐 심각한 발달이상으로 이어질 수 있다. 1916년 독일 드레스덴 어린이병원의 Winfried Robert Clemens Brachmann은 생후 19일만에 폐렴으로 사망한 아이의 임상적 특징에 대해 기록했다. 하지만 불행하게도 그가 제1차 세계대전에 징집되어 전사하며 이 증후군에 관한 연구가 제대로 진행되지 못했다. 1933년, 네덜란드 출신 여의사인 Cornelia Catharina de Lange는 몇 주 간격으로 입원한 17개월, 6개월 아이의 비슷한 증상과 외모를 발견해 이를 연구하기 시작했고 Amsterdam degeneration type이라 설명했는데 이것이 CdLS가 세상에 알려진 첫 연구가 되었다. 한편 대한민국에서는 모언론의 보도와 이를 오해한 연극 등의 영향으로 "웃거나 울면 기도가 막혀 죽게 되는 희귀병"으로 잘못 알려져있다. 발생빈도는 10,000-30,000명당 1명이다. 미국에서의 계산법을 대입하면 국내 환자는 약 3,700명으로 예상되지만 실제 등록된 환자는 100명 이하이다. 한국에서는 발음에 따라 "코넬리아디랑에", "코넬리아디랑게", "코넬리아드랑에", "코넬리아드랑게" 등으로도 불린다.

코넬리아디란지증후군의 원인[편집]

CdLS(코넬리아디란지증후군)의 원인은 자연발생적인 유전자 변이이다. 2004년, 미국 필라델피아 어린이병원(Children's Hospital Of Philadelphia)의 이안 크란츠(Ian Krantz)가 이끄는 연구팀이 영국 뉴캐슬대학교(University of Newcastle)의 연구팀과 함께 변이시 CdLS의 원인이 되는 유전자인 NIPBL을 5번 염색체에서 발견했다. 이후 변이시 CdLS의 원인이 되는 유전자들(HDAC8, SMC1A, RAD21, SMC3 )이 추가로 발견되었다. 전체 CdLS 환자 중 50%는 NIPBL 유전자변이, SMC1A 유전자변이가 5%, 나머지 세 유전자에 변이가 있는 경우가 4%이다(연구자에 따라 NIPBL 65%, 기타 도합 5%로 보기도 함). 최근에는 혈액이 아닌 구강상피세포 같은 일부 조직에서만 변이가 발견되는 경우가 있으며 이런 케이스의 비중은 아직 밝혀진 바 없다. 또한 현재 약 60-70%의 CdLS 환자들만 위 5개 유전자 중 하나에 변이가 있는 것으로 확인되는 것으로 보아 추가적인 원인 유전자가 있을 것으로 보고 있다.

코넬리아디란지증후군의 재발생빈도[편집]

CdLS 환자의 정상부모가 다시 CdLS 아이를 출산할 확률은 1/10,000보다 높다. 연구자에 따라 다르지만 최대 3% 미만으로 보고 있다. 이것은 생식세포 모자이시즘(Germline Mosaicism)에 의한 것으로, 드물지만 부모가 체세포가 아닌 생식세포에만 변이를 갖고 있을 경우, 부모에게는 임상적 증상이 발현되지 않으며 유전자검사에서도 나타나지 않지만 본인의 생식세포에서 생산되는 정자와 난자에 변이가 존재함으로 인해 CdLS 아이를 낳을 확률이 최대 50%에 이르기 때문이다. CdLS 자녀의 정확한 유전자변이를 알고 있을 때는 임신계획시 적절한 진단을 통해 재발생을 예방할 수 있는데 임신 후에는 9주 이후 융모막융모샘플링을 통한 유전자검사(일반적인 융모막검사와 다름)와 15주 이후의 양수를 통한 유전자검사(일반적인 양수검사와 다름)를 통해 변이를 파악할 수 있고, 임신 전에는 시험관아기시술을 전제로 한 착상전유전자검사(Preimplantation Genetic Diagnosis, 이하 PGD)를 통한 진단으로 정상 배아만을 가려내 착상시킬 수 있다. 하지만 현재 대한민국에서는 생명윤리 및 안전에 관한 법률 제50조 제2항과 동법 시행령 제21조, 그리고 보건복지부 고시로 정한 검사가능질환목록에 CdLS가 누락되어 있기 때문에 국내의료기관에서의 출산 전 시행되는 모든 CdLS 유전자검사는 불법으로 규제되고 있다.

가장 최근인 2012년 7월 발견된 HDAC8 유전자(SMC1A도 해당)를 예로 들면 X염색체상에 위치한 유전자이기 때문에 생식세포 모자이시즘에 의한 재발생 확률 외에도 참고해야할 점이 있다. X염색체는 태아의 성별을 결정하는 성염색체로 일반적인 경우 남아는 X-Y, 여아는 X-X를 쌍으로 하고 있다. 비록 HDAC8 유전자변이가 있는 CdLS 환자는 대부분이 돌연변이(de novo)로 인한 당대의 변이에 인한 것이지만 간혹 환자의 어머니가 이 변이를 보유(이하 매개체)하고 있을 가능성이 있다. 남성과 달리 여성에게는 2개의 X염색체가 존재하는데 이 중 하나에만 HDAC8 유전자변이가 존재한다면 어머니에게는 CdLS 증상이 나타나지 않고 매개체가 될 수 있다(skewed x-inactivation효과에 의해 증상이 발현될 수도 있음). 매개체인 어머니는 출산시, CdLS 남아 출생 확률 25%, 정상 남아 출생 확률 25%, CdLS 여아 출생 확률 25%, CdLS 매개체 여아 출생 확률 25%를 갖게 된다. 현재 밝혀진 변이시 CdLS 원인유전자가 되는 5개의 유전자 중 SMC1A와 HDAC8 유전자가 X-링크유전자이다.

한편 CdLS 환자 본인과 정상인 사이의 출산(2세대)에서 CdLS가 재발생할 확률은 50%이다. 환자 본인의 경우에도 상기한 임신 전 PGD나 임신 후 유전자검사를 통한 예방적 진단은 법적 규제로 인해 국내에서는 질환을 정확히 확인할 수 없다. 또한 이미 출산한 CdLS 아이의 정확한 유전자변이가 밝혀지지 않은 경우에는 임신 후 초음파 등을 통한 전통적인 진단법으로 확인해야하지만 이럴 경우 낙태 가능한 시점을 지나 진단될 가능성이 높다는 한계가 있다.

코넬리아디란지증후군의 임상적 특징과 진단기준 체크리스트[편집]

CdLS를 진단하는데 아래와 같은 특징들이 도움을 줄 수 있다.

  • 출생시 2.5kg 이하의 체중
  • 성장지연과 작은 신장
  • 발달지연 (신체적, 지적-평균IQ 53)
  • 자폐아 비슷한 행동
  • 팔다리 장애(팔다리가 없거나 손가락발가락이 없기도 함)
  • 팔꿈치 회전이상
  • 작은 머리둘레(소두증)
  • 짙은 눈썹, 대부분은 가운데가 이어진 일자눈썹
  • 긴 속눈썹
  • 짧고 위로 솟은 코와 얇고 아래로 처진 입술
  • 긴 인중
  • 과다한 체모
  • 작은 손과 발
  • 작고 사이가 벌어진 치아
  • 낮게 위치한 귀
  • 청각장애
  • 시각이상 (안검하수, 안구진탕증, 심한 근시, 상사시)
  • 2, 3번째 발가락의 부분적 융합
  • 휘어진 새끼손가락(만지증)
  • 비정상적인 엄지손가락 위치
  • (위)장회전
  • 위식도역류증
  • 발작
  • 심장결함 (폐동맥판협착증, 심실중격결손증, 심방중격결손증, 대동맥협착)
  • 구개열
  • 수유관련문제
  • 생식기 생성부전

미국 CdLS재단에서는 전문가들로 이루어진 자문위원회들을 통해 의료서비스 제공자의 CdLS 진단을 돕기 위한 CdLS 체크리스트를 제공하고 있다. 한국어판은 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회 홈페이지를 통해 제공되고 있다. 이 자료는 참고자료일뿐, 질환의 정확한 진단은 반드시 전문의의 진료를 통해 이루어져야한다.

코넬리아디란지증후군의 생애시기별 관리 가이드라인[편집]

코넬리아디란지증후군의 진단은 1차적으로 임상적 증상들을 통한 유전과 전문의의 진단이 가능하며 이중 60%의 환자들은 국내에서의 유전자검사를 통해 원인 유전자를 확인할 수 있다.

유전질환자체의 치료법은 없으며 동반된 증상들 각각에 대한 진료과별 관리가 필요하다.

미국 CdLS재단에서 제공하는 생애시기별 관리 가이드라인은 아래와 같다.

영아기와 첫 진단시[편집]

CdLS의 진단을 고려하고 있다면 거의 대부분이 정상으로 나오겠지만 핼액을 통한 핵형분석을 확보할 필요가 있다.

임상적인 진단이 이루어진 후에는 다음과 같은 여러 검사와 점검을 권장한다.

  • 초음파 심장 진단도(Echocardiogram)
  • 신장 초음파(Renal ultrasound)
  • 소아 안과적 평가: 조절마비굴절검사(cycloplegic refraction) 포함
  • 청력검사 : 청력이상이 있다면 이음향 방사(otoacoustic emissions) 혹은 뇌간 청각 유발 반응(brainstem auditory evoked response)
  • 위식도역류증(gastroesophageal reflux disease, 이하 GERD) 평가 : pH probe 혹은/그리고 내시경술을 포함, 만약 발견되었다면 prokinetics(프로키넥틱스) 투약과 같은 내과적 처치를 시도하고 이것이 실패하면 위저추벽성형술(Nissen fundoplication), 위루관(gastrostomy tube)과 같은 외과적 처치.
  • 발달평가 : 이후 1-3년에 한 번씩 평가
  • 조기특수교육 시작 : 필요성이 제기되는 한, 혹은 성인이 될 때까지 지속
  • CdLS 성장차트를 이용한 성장평가 : 고칼로리분유의 처방이 권해지기도 하는데 이것은 체중 증가에 도움을 줄 수 있다. 하지만 CdLS 환자는 높은 대사율로 각자의 페이스에 따라 (느리게) 성장하는 것으로 보인다.
  • CdLS 확진이 내려지면 지원단체 및 환우회에 대한 정보가 제공되어야한다. 대한민국에는 사단법인 한국희귀난치성질환연합회에 가입되어있는 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회가 있다.
  • 환자가족이 장축염전증(volvulus)과 같은 응급상황에 대비한 CdLS Medical Care Card(한국어판 없음)를 수령할 수 있도록 한다.
  • 부모가 추가적인 임신 및 출산 전 진단과 같은 옵션에 관심이 있다면 가능한 분자 (유전자) 테스트(molecular testing)를 고려한다. 이런 가능성을 고려하고 있다면 유전적 상담을 받아보도록 한다.

유아기 (13개월-8세)[편집]

CdLS 환자는 1차 진료 제공자를 통한 정기적인 평가와 면역조치가 필요하며 :

  • 남아의 경우, 18개월 이전에 잠복고환(cryptorchidism)을 치료해야한다.
  • 진행되고 있는 발달치료의 교육기관 배정 및 치료요법의 개별최적화. 대다수의 환자들은 신체, 직업, 언어요법에서 효과를 볼 가능성이 높다. 수화의 사용은 구두 의사소통의 발달을 촉진할 수 있기 때문에 권장된다.
  • CdLS에 특화된 성장차트를 통해 성장을 지속적으로 모니터링 한다.
  • 6개월에 한 번, 소아 치과의 혹은 유전질환을 갖고 있는 환자 진료에 익숙한 차과의에게 진료 받는다.
  • 첫 검사의 결과에 따라 일회 혹은 매년 한 번 소아 안과의의 평가를 받는다.
  • 매 2-3년마다 청력검사
  • 위식도역류증(GERD)의 전조가 보이거나 증상이 악화된다는 임상적 의심이 든다면 즉시 재검사를 수행한다. 대부분의 경우 내시경술이 좋은 결과를 내지만 pH probe도 고려할 수 있다.
  • 잠재적인 장축염전증(volvulus)의 전조(예 : 담즙성구토(bilious emesis), 위루관으로부터의 담즙 유출, 급성복통(acute abdominal pain))가 보인다면 즉시 응급실을 방문해 잠재적 수술에 대비한 일련의 검사를 받아야한다.
  • 적합한 세부전문가들에 의한 팔로우업
  • 어떤 수술이 진행된다면 다른 분야 전문가들에게도 자문을 구해 마취중에 필요한 다른 검사와 분석이 동시에 이루어질 수 있도록 기회를 활용한다.
  • CdLS 진단이 내려진다면 환자 지원과 관련된 정보가 제공되어야한다. 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회
  • 환자가족이 장축염전증(volvulus)과 같은 응급상황에 대비한 CdLS Medical Care Card(한국어판 없음)를 수령할 수 있도록 한다.
  • 부모가 추가적인 임신 및 출산 전 진단과 같은 옵션에 관심이 있다면 가능한 분자 (유전자) 테스트(molecular testing)를 고려한다. 이런 가능성을 고려하고 있다면 유전적 상담을 받아보도록 한다.

학령기 아동 (8세-사춘기)[편집]

CdLS 환자는 1차 진료 제공자를 통해 정기적인 진료를 받아야하며 :

  • 구축(joint contracture), 엉덩이 합병증(hip complications), 건막류(bunions), 척추측만증(scoliosis)의 진행, 교정용 지지대의 사용을 위한 정형외과적 개입이 필요할 수 있다.
  • 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 자해적 행동을 포함하는 문제 발생시 행동평가가 필요하다.
  • 진행되고 있는 발달치료의 교육기관 배정 및 치료요법의 개별최적화. 대다수의 환자들은 신체, 직업, 언어요법에서 효과를 볼 가능성이 높다. 수화의 사용은 구두 의사소통의 발달을 촉진할 수 있기 때문에 권장된다.
  • CdLS에 특화된 성장차트를 통해 성장을 지속적으로 모니터링 한다.
  • 6개월에 한 번, 소아 치과의 혹은 유전질환을 갖고 있는 환자 진료에 익숙한 치과의에게 진료 받는다.
  • 첫 검사의 결과에 따라 일회 혹은 매년 한 번 소아 안과의의 평가를 받는다.
  • 매 2-3년마다 청력검사
  • 위식도역류증(GERD)의 전조가 보이거나 증상이 악화된다는 임상적 의심이 든다면 즉시 재검사를 수행한다. 대부분의 경우 내시경술이 좋은 결과를 내지만 pH probe도 고려할 수 있다.
  • 잠재적인 장축염전증(volvulus)의 전조(예 : 담즙성구토(bilious emesis), 위루관으로부터의 담즙 유출, 급성복통(acute abdominal pain))가 보인다면 즉시 응급실을 방문해 잠재적 수술에 대비한 일련의 검사를 받아야한다.
  • 적합한 세부전문가들에 의한 팔로우업
  • 어떤 수술이 진행된다면 다른 분야 전문가들에게도 자문을 구해 마취중에 필요한 다른 검사와 분석이 동시에 이루어질 수 있도록 기회를 활용한다.
  • CdLS 진단이 내려진다면 환자 지원과 관련된 정보가 제공되어야한다. 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회
  • 환자가족이 장축염전증(volvulus)과 같은 응급상황에 대비한 CdLS Medical Care Card(한국어판 없음)를 수령할 수 있도록 한다.
  • 부모가 추가적인 임신 및 출산 전 진단과 같은 옵션에 관심이 있다면 가능한 분자 (유전자) 테스트(molecular testing)를 고려한다. 이런 가능성을 고려하고 있다면 유전적 상담을 받아보도록 한다.

청소년기 (사춘기-20세)[편집]

CdLS 환자는 1차 진료 제공자를 통해 정기적인 진료를 받아야하며 :

  • 진행되고 있는 발달치료의 교육기관 배정 및 치료요법의 개별최적화. 고등학교 이후의 학교나 일자리 취업, 직업훈련 혹은/그리고 고등교육에 대한 계획은 조기에 실행 되어야한다.
  • 여아의 경우, 자궁경부암검사(Pap smear)를 포함한 정기적인 골반 내진(pelvic examination)을 고려한다. 성적활동에 따라 다르지만 청소년기에서 성인기까지 최소 3년에 한 번은 검사가 필요하다. 임신예방과 월경관리의 두 가지 다른 관점 모두에서 환자 및 환자가족들과 호르몬요법의 사용에 대해 논의한다.
  • 발달적으로 적합한 상황이라면 (임신시) 재발생 위험성에 대해 논의한다.
  • 진행되고 있는 발달치료의 교육기관 배정 및 치료요법의 개별최적화. 대다수의 환자들은 신체, 직업, 언어요법에서 효과를 볼 가능성이 높다. 수화의 사용은 구두 의사소통의 발달을 촉진할 수 있기 때문에 권장된다.
  • CdLS에 특화된 성장차트를 통해 성장을 지속적으로 모니터링 한다.
  • 6개월에 한 번, 소아 치과의 혹은 유전질환을 갖고 있는 환자 진료에 익숙한 치과의에게 진료 받는다.
  • 첫 검사의 결과에 따라 일회 혹은 매년 한 번 소아 안과의의 평가를 받는다.
  • 매 2-3년마다 청력검사
  • 위식도역류증(GERD)의 전조가 보이거나 증상이 악화된다는 임상적 의심이 든다면 즉시 재검사를 수행한다. 대부분의 경우 내시경술이 좋은 결과를 내지만 pH probe도 고려할 수 있다.
  • 잠재적인 장축염전증(volvulus)의 전조(예 : 담즙성구토(bilious emesis), 위루관으로부터의 담즙 유출, 급성복통(acute abdominal pain))가 보인다면 즉시 응급실을 방문해 잠재적 수술에 대비한 일련의 검사를 받아야한다.
  • 적합한 세부전문가들에 의한 팔로우업
  • 어떤 수술이 진행된다면 다른 분야 전문가들에게도 자문을 구해 마취중에 필요한 다른 검사와 분석이 동시에 이루어질 수 있도록 기회를 활용한다.
  • CdLS 진단이 내려진다면 환자 지원과 관련된 정보가 제공되어야한다. 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회
  • 환자가족이 장축염전증(volvulus)과 같은 응급상황에 대비한 CdLS Medical Care Card(한국어판 없음)를 수령할 수 있도록 한다.
  • 부모가 추가적인 임신 및 출산 전 진단과 같은 옵션에 관심이 있다면 가능한 분자 (유전자) 테스트(molecular testing)를 고려한다. 이런 가능성을 고려하고 있다면 유전적 상담을 받아보도록 한다.

성인기[편집]

CdLS 환자는 1차 진료 제공자를 통해 정기적인 진료를 받아야하며 :

  • 일반적인 가이드라인의 주기에 따른 혈압 추적관찰하며 베이스라인 심전도(EKG), 정기적인 유방, 고환과 전립선 검사를 고려한다.
  • 직업훈련 혹은 일이나 고등교육에 관해 논의한다.
  • 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 강박증상, 자해적 행동을 포함하는 문제 발생시 행동평가가 필요하다.
  • 골다공증(osteoporosis)을 확인하기 위한 덱사 스캔(DEXA scan) 고려
  • 매 4-6개월에 한 번 치과 진료가 필요하며 소아 치과의 혹은 유전질환을 갖고 있는 환자 진료에 익숙한 치과의에게 진료 받는 것이 이상적이다.
  • 여아의 경우, 자궁경부암검사(Pap smear)를 포함한 정기적인 골반 내진(pelvic examination)을 고려한다. 성적활동에 따라 다르지만 청소년기에서 성인기까지 최소 3년에 한 번은 검사가 필요하다. 임신예방과 월경관리의 두 가지 다른 관점 모두에서 환자 및 환자가족들과 호르몬요법의 사용에 대해 논의한다.
  • 발달적으로 적합한 상황이라면 (임신시) 재발생 위험성에 대해 논의한다.
  • 구축(joint contracture), 엉덩이 합병증(hip complications), 건막류(bunions), 척추측만증(scoliosis)의 진행, 교정용 지지대의 사용을 위한 정형외과적 개입이 필요할 수 있다.
  • 진행되고 있는 발달치료의 교육기관 배정 및 치료요법의 개별최적화. 대다수의 환자들은 신체, 직업, 언어요법에서 효과를 볼 가능성이 높다. 수화의 사용은 구두 의사소통의 발달을 촉진할 수 있기 때문에 권장된다.
  • CdLS에 특화된 성장차트를 통해 성장을 지속적으로 모니터링 한다.
  • 6개월에 한 번, 소아 치과의 혹은 유전질환을 갖고 있는 환자 진료에 익숙한 치과의에게 진료 받는다.
  • 첫 검사의 결과에 따라 일회 혹은 매년 한 번 소아 안과의의 평가를 받는다.
  • 매 2-3년마다 청력검사
  • 위식도역류증(GERD)의 전조가 보이거나 증상이 악화된다는 임상적 의심이 든다면 즉시 재검사를 수행한다. 대부분의 경우 내시경술이 좋은 결과를 내지만 pH probe도 고려할 수 있다.
  • 잠재적인 장축염전증(volvulus)의 전조(예 : 담즙성구토(bilious emesis), 위루관으로부터의 담즙 유출, 급성복통(acute abdominal pain))가 보인다면 즉시 응급실을 방문해 잠재적 수술에 대비한 일련의 검사를 받아야한다.
  • 적합한 세부전문가들에 의한 팔로우업
  • 어떤 수술이 진행된다면 다른 분야 전문가들에게도 자문을 구해 마취중에 필요한 다른 검사와 분석이 동시에 이루어질 수 있도록 기회를 활용한다.
  • CdLS 진단이 내려진다면 환자 지원과 관련된 정보가 제공되어야한다. 한국 코넬리아 디란지 증후군 환우회
  • 환자가족이 장축염전증(volvulus)과 같은 응급상황에 대비한 CdLS Medical Care Card(한국어판 없음)를 수령할 수 있도록 한다.
  • 부모가 추가적인 임신 및 출산 전 진단과 같은 옵션에 관심이 있다면 가능한 분자 (유전자) 테스트(molecular testing)를 고려한다. 이런 가능성을 고려하고 있다면 유전적 상담을 받아보도록 한다.

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