보스턴의 티베트 불교 신자 가정에서 태어났다. 우마 서먼의 아버지이자 미국의 불교학자인 로버트 서먼은 티베트 불교 연구의 권위자였고, 자신이 연구하던 티베트 불교의 신자가 되었는데, 덕분에 그의 딸인 우마 서먼 역시 아버지를 따라 티베트 불교의 신자가 되었다. 1984년에 14살의 나이로 일본의 애니메이션 감독인 미야자키 하야오의 장편 애니메이션인 《바람계곡의 나우시카》에 성우로 출연하여 크샤나 역을 맡으면서 연기자로서의 첫 경력을 시작한다. 이후 1987년에 미국 영화인 《Kiss Daddy Goodnight》에 출연하면서 영화 배우로 정식으로 데뷔하였고, 1997년에는 미국의 영화 감독인 쿠엔틴 타란티노가 감독한 영화 《펄프 픽션》에 출연하면서 유명세를 얻기 시작했다. 그 뒤, 1998년에 찍은 《가타카》와 2003년과 2004년 영화 《킬 빌》 시리즈로 유명세를 더욱 굳혔다. 1990년에는 영국의 배우인 게리 올드만과 결혼했으나 2년 뒤에 이혼하였고, 6년 뒤인 1998년에는 미국의 영화 배우 에단 호크와 결혼하였으나 2005년에 이혼하였다.
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