복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증

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복합 말론산 메틸말론산 산성뇨증(영어: combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) 또는 복합 말론산 메틸말론산 산성혈증은 높은 수준의 말론산과 메틸말론산이 특징인 유전성 대사 질환이다.[1] 일부 연구자들은 CMAMMA는 메틸말론산혈증의 가장 흔한 형태 중 하나이고 신진대사의 가장 흔한 오류일 것이라는 가설을 세웠다.[2] 자주 진단되지 않기 때문에 대부분 발각되지 않고 사라진다.[2][3]

증상 및 신호[편집]

CMAMMA의 임상 표현형은 매우 다른 여러 종류들로 이루어지며 무증상, 경증, 심각한 증상까지 다양하다.[4][5] 근본적인 병태생리학은 아직 파악되지 않았지만 문헌에는 다음과 같은 증상이 보고되어 있다.[6]

어린 시절에 첫 증상이 나타났을 때 중간 대사 장애일 가능성이 높은 반면, 성인의 경우 보통 신경학적 증상이다.[2][5]

원인[편집]

CMAMMA는 인과관계에 따라 두 가지 별개의 유전성 질환으로 나눌 수 있다. 하나는 ACSF3 유전자(OMIM#614265)에 의해 암호화되는 미토콘드리아 효소인 아실-CoA 패밀리 합성효소 3의 결핍이다. 또 다른 이상은 MLYCD 유전자(OMIM#248360)에 의해 암호화되는 말로닐-CoA 탈카복실화효소 결핍증이다.[1][9]

진단[편집]

광범위한 임상 증상으로 인해 신생아 선별 프로그램을 대부분 통과하기 때문에, CMAMMA는 인식되지 않은 상태로 간주된다.[1][7]

신생아 선별 프로그램[편집]

ACSF3로 인한 CMAMMA는 메틸말로닐-CoA, 말로닐-CoA 또는 프로피오닐-CoA의 축적, 아실카르니틴에서 나타나는 이상 현상을 초래하지 않기 때문에, CMAMMA는 표준 혈액 기반 신생아 선별 프로그램에 의해 검출되지 않는다.[5][2][7]

특별한 경우는 퀘벡주인데,  혈액검사와 더불어 퀘벡 신생아 혈액 및 소변 검사 프로그램을 통한 생후 21일 째의 소변을 검사한다. 선택 편견이 없는 세상에서 유일한 환자 집단을 나타내기 때문에 이는 퀘벡주를 CMAMMA 연구로 흥미롭게 만든다.[7]

말론산과 메틸말론산의 비율[편집]

혈장 내 말론산/메틸말론산 비율을 계산하여 CMAMMA는 전형적인 메틸말론산혈증과 명확하게 구별할 수 있다. 이는 메틸말론산혈증에서 비타민 B12 반응자와 비반응자 모두에 해당된다. 소변의 말론산 값 및 메틸말론산 값은 이 비율을 계산하는 데 적합하지 않다.[1]

ACSF3로 인한 CMAMMA에서 메틸말론산의 수준은 말론산의 수준을 초과하는 데 반해, 말로닐-CoA 결핍핍증으로 인해 CMAMMA에 대해서는 그 반대이다.[8][7]

유전자 검사[편집]

CMAMMA는 ACSF3와 MLYCD 유전자의 분석으로 진단할 수 있다. 불임 치료 중 확장된 보균자 검사는 또한 ACSF3 유전자의 돌연변이 보균자를 식별할 수 있다.[10]

각주[편집]

  1. ↑ 가 나 다 라 마 de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016). Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima; Zschocke, Johannes; Peters, Verena, 편집. 《A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA》 30. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 15–22쪽. doi:10.1007/8904_2016_531. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436. PMID 26915364. 
  2. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 자 차 카 타 파 NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R (2011). “Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria”. 《Nature Genetics》 (영어) 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779. 
  3. ↑ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). “Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program”. 《The Journal of Pediatrics》 (영어) 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133. 
  4. ↑ 가 나 다 Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). “Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients”. 《Frontiers in Pediatrics》 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860. 
  5. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 자 Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S. (2011). “Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype”. 《Journal of Medical Genetics》 (영어) 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. 
  6. ↑ 가 나 다 Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019년 11월). “The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism”. 《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids》 (영어) 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. 
  7. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A. (2019). “Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort”. 《Journal of Inherited Metabolic Disease》 (영어) 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. 
  8. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). “Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies”. 《Journal of Inherited Metabolic Disease》 (영어) 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. 
  9. ↑ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). “Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis”. 《Journal of Biological Chemistry》 (영어) 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720. 
  10. ↑ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). “Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria”. 《Molecular Genetics & Genomic Medicine》 (영어) 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768. 
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