캐스페이스 3: 두 판 사이의 차이

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캐스페이스 3 (Caspase 3)는 캐스페이스 8과 캐스페이스 9와 상호작용하는 캐스페이스이다. CASP3 유전자에 의해 암호화된다. CASP3의 상동성은 완전한 게놈 데이터를 사용할 수 있는 수많은 포유류에서 확인되었다.[1] 고유한 상동성은 새, 도마뱀아목, 진양서류, 진골어류에도 존재한다.

캐스페이스 3는 시스테인-아스파르트산 단백질 분해 효소 (캐스페이스) 계열의 구성원이다.[2] 캐스페이스의 순차적 활성화는 세포자살의 실행 단계에서 중심적인 역할을 한다. 캐스페이스는 활성 효소를 형성하기 위해 이합체화되는 크고 작은 두 개의 서브 유닛을 생성하기 위해 보존된 아스파르트산 잔기에서 단백질 분해 처리를 겪는 비활성 지모겐으로 존재한다. 이 단백질은 캐스페이스 6와 캐스페이스 7을 절단하고 활성화한다. 그리고 단백질 자체는 캐스페이스 8, 캐스페이스 9, 캐스페이스 10에 의해 처리되고 활성화된다. 그것은 알츠하이머병의 신경 세포 사멸과 관련된 아밀로이드 베타 4A 전구체 단백질의 절단에 관여하는 카스페이스이다.[3] 이 유전자의 선택적 스플라이싱은 동일한 단백질을 암호화하는 두 개의 전사 변이체를 생성한다.[4]

종양괴사인자 R1의 신호 전달 경로. 회색 점선은 여러 단계를 나타낸다.
캐스페이스 3 활성화로 이어지는 경로[5]

캐스페이스 3는 현재 알려진 모든 캐스페이스에 공통적인 많은 전형적인 특성을 공유한다. 예를 들어, 활성 부위에는 시스테인 잔기(Cys-163)와 히스티딘 잔기(His-121)가 포함되어 있어 단백질 서열의 펩타이드 결합 절단을 아스파르트산의 C 말단측으로 안정화한다.[6][7] 이 특이성으로 인해 캐스페이스는 글루탐산보다 아스파르트산을 20,000배 더 선호하여 매우 선택적이다.[8] 세포 내 캐스페이스의 주요 특징은 생화학적 변화가 활성화될 때까지 비활성인 프로캐스페이스라고 하는 지모겐으로 존재한다는 것이다. 각 프로캐스페이스는 약 20 kDa의 N 말단 대형 서브 유닛과 각각 p20 및 p10이라고 하는 약 10 kDa의 더 작은 서브 유닛을 가지고 있다.[9]

기질 특이성

정상적인 상황에서 캐스페이스는 기질의 테트라 펩타이드 서열을 인식하고 아스파르트산 잔기 후에 펩타이드 결합을 가수분해한다. 캐스페이스 3와 캐스페이스 7은 테트라 펩타이드 모티프인 Asp-xx-Asp를 인식하여 유사한 기질 특이성을 공유한다.[10] C 말단 Asp는 절대적으로 필요하지만 다른 세 위치의 변형은 허용될 수 있다.[11] 캐스페이스 기질 특이성은 캐스페이스 기반 억제제 및 약물 설계에 널리 사용되었다.[12]

구조

캐스페이스 3(CPP32/Yama/apopain이라고도 함)[13][14][15]은 17 kDa 및 12 kDa 소단위로 절단되는 32 kDa 지모겐에서 형성된다. 프로캐스페이스가 특정 잔기에서 절단되면 활성 헤테로 테트라머는 소수성 상호작용에 의해 형성될 수 있으며, 이는 p17의 4개의 역평행 베타 병풍과 p12의 2개의 베타 병풍이 결합하여 이종이량체를 만들고, 이는 다시 다른 이종이량체와 상호작용한다. 캐스페이스에 고유한 알파 나선으로 둘러싸인 완전한 12가닥 베타 병풍 구조를 형성한다.[9][16]

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캐스페이스 3의 p12(분홍색) 및 p17(하늘색) 서브 유닛은 각각 빨간색과 파란색의 베타 병풍 구조를 가지고 있다.

메커니즘

캐스페이스 3의 촉매 부위는 Cys-163의 티올 그룹과 His-121의 이미다졸 고리를 포함한다. His-121은 핵심 아스파르트산 잔기의 카보닐기를 안정화시키는 반면, Cys-163은 궁극적으로 펩타이드 결합을 절단하기 위해 공격한다. Cys-163과 Gly-238은 수소 결합을 통해 기질-효소 복합체의 사면체 전이 상태를 안정화시키는 기능도 한다.[16] 생체 외에서 캐스페이스 3은 두 번째 아스파르트산 잔기(D와 G 사이)의 카르복시 측에서 절단이 발생하는 펩타이드 서열 DEVDG(Asp-Glu-Val-Asp-Gly)를 선호하는 것으로 밝혀졌다.[8][16][17] 캐스페이스 3는 다른 많은 실행자 캐스페이스보다 약간 더 높은(더 염기성인) 넓은 pH 범위에서 활성을 띤다. 이 넓은 범위는 캐스페이스 3가 정상 및 세포 사멸 세포 조건에서 완전히 활성화됨을 나타낸다.[18]

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캐스페이스 3의 활성 부위에 있는 Cys-285(노란색) 및 His-237(녹색 및 진한 파란색), 분홍색의 p12 소단위 및 연한 파란색의 p17 소단위

활성화

캐스페이스 3는 외인성 (죽음 리간드) 및 내인성 (미토콘드리아) 경로에 의해 세포자살에서 활성화된다.[9][19] 캐스페이스 3의 지모겐기능은 조절되지 않으면 캐스페이스 활성이 무차별적으로 세포를 죽일 것이기 때문에 필요하다.[20] Executioner 캐스페이스로서 캐스페이스 3 지모겐은 세포사멸 신호 이벤트가 발생한 후 initiator 캐스페이스에 의해 절단될 때까지 사실상 활동이 없다.[21] 이러한 신호 이벤트 중 하나는 개시자 캐스페이스를 활성화할 수 있는 그랜자임 B를 세포 살해 T세포에 의한 세포사멸을 목표로 하는 세포로 도입하는 것이다.[22][23] 이 외인성 활성화는 캐스페이스 3가 지배적인 역할을 하는 세포사멸 경로의 특징인 캐스페이스 신호 전달(caspase cascade)을 유발한다.[7] 내인성 경로에서 미토콘드리아의 사이토크롬 c는 캐스페이스 9, 세포사멸 활성화 인자 1 (apoptosis-activating factor 1, APAF1) 및 ATP와 함께 작용하여 프로캐스페이스 3를 처리한다.[17][23][24] 이들 분자는 시험관 내에서 캐스페이스 3를 활성화하기에 충분하지만, 다른 조절 단백질은 생체 내에서 필요하다.[24][25]

억제

캐스페이스 억제의 한 가지 수단은 c-IAP1, c-IAP2, XIAP, ML-IAP를 포함하는 세포사멸 억제제 (Inhibitor of apoptosis) 단백질 패밀리를 이용하는 것이다.[16] XIAP는 실행자 캐스페이스 3의 활성화에 직접 관여하는 개시자 캐스페이스 9에 결합하고 억제한다.[24] 그러나 캐스페이스 신호 전달동안 캐스페이스 3는 특정 부위에서 캐스페이스 9를 절단하여 XIAP 활성을 억제하여 XIAP가 결합하여 캐스페이스 9 활성을 억제하는 것을 방지한다.[26]

상호작용

캐스페이스 3은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

  • CASP8
  • NMT2
  • CFLAR
  • DCC
  • GroEL
  • HCLS1
  • 서바이빈
  • TRAF3
  • XIAP
  • NFE2L2 

생물학적 기능

캐스페이스 3은 염색질 응축 및 DNA 단편화를 담당하는 세포사멸에서의 전형적인 역할뿐만 아니라 정상적인 뇌 발달에 필요한 것으로 밝혀졌다.[17] 혈류에서 캐스페이스 3, p17 조각의 수치 상승은 심근 경색의 징후로 밝혀졌다.[27] 또한 캐스페이스 3가 배아 및 조혈 줄기세포 분화에서 역할을 할 수 있다는 것이 밝혀지고 있다.[28]

참고

각주

  1. ↑ “OrthoMaM phylogenetic marker: CASP3 coding sequence”. 2016년 3월 3일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2009년 12월 20일에 확인함. 
  2. ↑ “Human ICE/CED-3 protease nomenclature”. 《Cell》 87 (2): 171. October 1996. doi:10.1016/S0092-8674(00)81334-3. PMID 8861900. 
  3. ↑ “Involvement of caspases in proteolytic cleavage of Alzheimer's amyloid-beta precursor protein and amyloidogenic A beta peptide formation”. 《Cell》 97 (3): 395–406. April 1999. doi:10.1016/s0092-8674(00)80748-5. PMID 10319819. 
  4. ↑ “Entrez Gene: CASP3 caspase 3, apoptosis-related cysteine peptidase”. 
  5. ↑ “Construction and analysis of a modular model of caspase activation in apoptosis”. 《Theoretical Biology & Medical Modelling》 5 (1): 26. 2008. doi:10.1186/1742-4682-5-26. PMC 2672941. PMID 19077196. 
  6. ↑ “Apoptosis: an overview”. 《British Medical Bulletin》 53 (3): 451–65. 1997. doi:10.1093/oxfordjournals.bmb.a011623. PMID 9374030. 
  7. ↑ 가 나 “Zinc is a potent inhibitor of the apoptotic protease, caspase-3. A novel target for zinc in the inhibition of apoptosis”. 《The Journal of Biological Chemistry》 272 (30): 18530–3. July 1997. doi:10.1074/jbc.272.30.18530. PMID 9228015.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "pmid9228015"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  8. ↑ 가 나 “Internally quenched fluorescent peptide substrates disclose the subsite preferences of human caspases 1, 3, 6, 7 and 8”. 《The Biochemical Journal》 350 (2): 563–8. September 2000. doi:10.1042/0264-6021:3500563. PMC 1221285. PMID 10947972.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "pmid10947972"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  9. ↑ 가 나 다 “Caspases: opening the boxes and interpreting the arrows”. 《Cell Death and Differentiation》 9 (1): 3–5. January 2002. doi:10.1038/sj.cdd.4400963. PMID 11803369.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "pmid11803369"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  10. ↑ “Plasticity of S2-S4 specificity pockets of executioner caspase-7 revealed by structural and kinetic analysis”. 《The FEBS Journal》 274 (18): 4752–65. September 2007. doi:10.1111/j.1742-4658.2007.05994.x. PMID 17697120. 
  11. ↑ “Structural and kinetic analysis of caspase-3 reveals role for s5 binding site in substrate recognition”. 《Journal of Molecular Biology》 360 (3): 654–66. July 2006. doi:10.1016/j.jmb.2006.05.041. PMID 16781734. 
  12. ↑ “Caspases: structure-guided design of drugs to control cell death”. 《Mini Reviews in Medicinal Chemistry》 8 (11): 1154–62. October 2008. doi:10.2174/138955708785909899. PMID 18855730. 
  13. ↑ “CPP32, a novel human apoptotic protein with homology to Caenorhabditis elegans cell death protein Ced-3 and mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme”. 《The Journal of Biological Chemistry》 269 (49): 30761–4. December 1994. doi:10.1016/S0021-9258(18)47344-9. PMID 7983002. 
  14. ↑ “Yama/CPP32 beta, a mammalian homolog of CED-3, is a CrmA-inhibitable protease that cleaves the death substrate poly(ADP-ribose) polymerase”. 《Cell》 81 (5): 801–9. June 1995. doi:10.1016/0092-8674(95)90541-3. PMID 7774019. 
  15. ↑ “Identification and inhibition of the ICE/CED-3 protease necessary for mammalian apoptosis”. 《Nature》 376 (6535): 37–43. July 1995. Bibcode:1995Natur.376...37N. doi:10.1038/376037a0. PMID 7596430. 
  16. ↑ 가 나 다 라 “Caspases: pharmacological manipulation of cell death”. 《The Journal of Clinical Investigation》 115 (10): 2665–72. October 2005. doi:10.1172/JCI26252. PMC 1236692. PMID 16200200.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "pmid16200200"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  17. ↑ 가 나 다 “Emerging roles of caspase-3 in apoptosis”. 《Cell Death and Differentiation》 6 (2): 99–104. February 1999. doi:10.1038/sj.cdd.4400476. PMID 10200555.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "pmid10200555"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  18. ↑ “Biochemical characteristics of caspases-3, -6, -7, and -8”. 《The Journal of Biological Chemistry》 272 (41): 25719–23. October 1997. doi:10.1074/jbc.272.41.25719. PMID 9325297. 
  19. ↑ “Apoptosis and cancer: mutations within caspase genes”. 《Journal of Medical Genetics》 46 (8): 497–510. August 2009. doi:10.1136/jmg.2009.066944. PMID 19505876. 
  20. ↑ “Mechanisms of caspase activation”. 《Current Opinion in Cell Biology》 15 (6): 725–31. December 2003. doi:10.1016/j.ceb.2003.10.009. PMID 14644197. 
  21. ↑ “A constitutively active and uninhibitable caspase-3 zymogen efficiently induces apoptosis”. 《The Biochemical Journal》 424 (3): 335–45. December 2009. doi:10.1042/BJ20090825. PMC 2805924. PMID 19788411. 
  22. ↑ “Apoptosis: live or die--hard work either way!”. 《Hormone and Metabolic Research》 33 (9): 511–9. September 2001. doi:10.1055/s-2001-17213. PMID 11561209. 
  23. ↑ 가 나 “Novel procaspase-3 activating cascade mediated by lysoapoptases and its biological significances in apoptosis”. 《Advances in Enzyme Regulation》 41 (1): 237–50. 2001. doi:10.1016/S0065-2571(00)00018-2. PMID 11384748. 
  24. ↑ 가 나 다 “Mitochondrial activation of apoptosis”. 《Cell》 116 (2 Suppl): S57–9, 2 p following S59. January 2004. doi:10.1016/S0092-8674(04)00031-5. PMID 15055583.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "pmid15055583"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  25. ↑ “Protective effect of mangosteen extract against beta-amyloid-induced cytotoxicity, oxidative stress and altered proteome in SK-N-SH cells” (PDF). 《Journal of Proteome Research》 9 (5): 2076–86. May 2010. doi:10.1021/pr100049v. PMID 20232907. 
  26. ↑ “Caspase 3 attenuates XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein)-mediated inhibition of caspase 9”. 《The Biochemical Journal》 405 (1): 11–9. July 2007. doi:10.1042/BJ20070288. PMC 1925235. PMID 17437405. 
  27. ↑ “Serum caspase-3 p17 fragment is elevated in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a novel observation”. 《Journal of the American College of Cardiology》 57 (2): 220–1. January 2011. doi:10.1016/j.jacc.2010.08.628. PMID 21211695. 
  28. ↑ “Rehabilitation of a contract killer: caspase-3 directs stem cell differentiation”. 《Cell Stem Cell》 2 (6): 515–6. June 2008. doi:10.1016/j.stem.2008.05.013. PMID 18522841. 
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