티로신 인산화효소 억제제: 두 판 사이의 차이
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2024년 5월 5일 (일) 15:52 판
티로신 인산화효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)는 티로신 인산화효소를 억제하는 약물이다. 티로신 인산화효소는 신호전달 연쇄반응을 통해 여러 단백질을 활성화하는 효소로, 단백질에 인산기를 추가하는 인산화 반응을 일으킨다. TKI는 이 인산화 과정을 억제하여 작용한다. 보통 TKI는 항암제로 쓰인다. 가령 만성 골수성 백혈병의 예후를 크게 개선했으며, 특발성 폐섬유증 같은 암 이외의 질환에 쓰이기도 한다.
티르포스틴(tyrphostins)이라 불리기도 하는데, 1988년 문헌에서 "tyrosine phosphorylation inhibitor"를 축약해서 만든 용어이다.[1] 이는 표피성장인자 수용체(EGFR)의 촉매 활성을 억제하는 화합물을 최초로 기술한 사례이다.
1988년 연구는 티로신 인산화를 억제하는 저분자량 약물을 최초로 체계적으로 연구 및 발견한 연구이다. 해당 연구에서 발견한 약물군은 세린이나 트레오닌 잔기를 인산화하는 단백질 인산화효소는 억제하지 않으며, EGFR의 인산화효소 도메인과 인슐린 수용체의 인산화효소 도메인을 서로 구분할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 티로신 안산화효소 도메인을 보존하면서도, EGFR과 HER2 같이 서로 유사한 티로신 인산화효소를 서로 구분할 수 있는 티로포스틴을 설계 및 합성할 수 있다는 사실이 이후 추가로 밝혀졌다.[2][3]
개발
여러 티로신 인산화효소를 표적으로 하는 다양한 TKI가 만들어졌으며, 항종양 또는 항백혈병 약제로 효과적이라는 것이 1990년대 들어 밝혀졌다.[4][5] 이러한 연구를 바탕으로 만성 골수성 백혈병(CML) 치료 목적 약물인 이마티닙이 개발되었으며,[6] 그 뒤를 이어 EGF 수용체를 표적으로 하는 제피티닙과 에를로티닙이 만들어졌다. 다사티닙은 2006년 미국에서 사용이 승인된 Src 티로신 인산화효소 억제제로, 세놀리틱 약물과 CML 치료제로서 모두 효과적이라는 것이 밝혀졌다.[7]
참고 문헌
- ↑ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). “Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors”. 《Science》 242 (4880): 933–935. Bibcode:1988Sci...242..933Y. doi:10.1126/science.3263702. PMID 3263702. S2CID 9593087.
- ↑ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). “Tyrphostins. 2. Heterocyclic and alpha-substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2/neu tyrosine kinases”. 《J Med Chem》 34 (6): 1896–907. doi:10.1021/jm00110a022. PMID 1676428.
- ↑ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). “Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2/neu receptors by tyrphostins”. 《J Biol Chem》 268 (15): 11134–42. doi:10.1016/S0021-9258(18)82102-0. PMID 8098709.
- ↑ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). “Tyrphostin-induced inhibition of p210bcr-abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate”. 《Blood》 82 (12): 3524–9. doi:10.1182/blood.V82.12.3524.3524. PMID 7505115.
- ↑ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). “Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak-2 inhibitor”. 《Nature》 379 (6566): 645–8. Bibcode:1996Natur.379..645M. doi:10.1038/379645a0. PMID 8628398. S2CID 2528506.
- ↑ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). “Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells”. 《Nat Med》 2 (5): 561–6. doi:10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. S2CID 36102747.
- ↑ Rivera-Torres J, José ES (2019). “Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential”. 《Frontiers in Pharmacology》 10: 1011. doi:10.3389/fphar.2019.01011. PMC 6759511. PMID 31619990.