면역원성 세포 사멸

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면역원성 세포 사멸(免疫原性細胞死滅, 영어: immunogenic cell death, ICD)은 면역 반응을 유발하는 모든 유형의 세포 사멸이다. 우발적 세포 사멸과 조절된 세포 사멸은 모두 면역 반응을 유발할 수 있다. 면역원성 세포 사멸은 어떤 반응도 이끌어내지 않거나 심지어 면역 관용을 중재하지 않는 세포 사멸 형태(세포자살, 오토파지)와 대조를 이룬다.

면역원성 세포 사멸의 유형[편집]

면역원성 세포 사멸의 유형은 사멸이 일어나기 전, 사멸 간, 사멸 이후에 발생하는 분자 기전에 따라 분류된다. 특정 세포 사멸의 면역원성은 이 과정에서 방출되는 항원 및 보조제에 의해 결정된다.[1]

우발적 세포 사멸[2][편집]

우발적 세포 사멸은 세포의 복구 능력을 초과하는 물리적, 화학적 또는 기계적 손상의 결과이다. 이는 막 무결성의 손실로 이어지는 제어할 수 없는 프로세스이다. 그 결과 면역 반응을 매개할 수 있는 세포 내 구성 요소가 누출된다.[2]

면역원성 세포 사멸 또는 ICD[편집]

면역원성 세포 사멸은 면역 반응의 조절된 활성화를 초래하는 세포 사멸의 한 형태이다. 이 세포 사멸은 세포 사멸 형태가 특징이며[3] 막 무결성을 유지한다. 소포체(ER) 스트레스는 일반적으로 활성산소(ROS)의 높은 생산과 함께 ICD의 원인 물질로 인식된다. 두 그룹의 ICD 유도제가 인식된다. 유형 I 유도제는 주로 DNA 또는 염색질 유지 장치 또는 막 구성 요소를 표적으로 하는 부수적 손상으로 ER에 스트레스를 유발한다. 유형 II 유도제는 특히 ER을 표적으로 한다.[3] ICD는 안트라사이클린[4], 옥살리플라틴, 보르테조밉 또는 방사선 요법 및 광역학 요법 (PDT)과 같은 일부 세포 증식 억제제에 의해 유도된다.[5] 일부 바이러스는 ICD의 생물학적 원인으로 나열될 수 있다.[6] 감염된 세포의 면역원성 사멸이 감염원에 대한 면역 반응을 유도하는 것처럼, 암세포의 면역원성 사멸은 수지상 세포(DC)의 활성화 및 이에 따른 특정 T 세포 반응의 활성화를 통해 효과적인 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다.[7][6] 이 효과는 항종양 치료에 사용된다.

ICD는 손상 연관 분자유형(Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP)의 분비를 특징으로 한다. ICD 동안 세포 표면에 노출되는 세 가지 가장 중요한 DAMP가 있다. 일반적으로 소포체의 내강에 존재하는 DAMP 분자 중 하나인 칼레티큘린(Calreticulin, CRT)은 면역원성 사멸을 유도한 후 죽어가는 세포의 표면으로 전위된다. 거기에서 그것은 전문적인 식세포에 대한 '나를 먹어줘' 신호(Eat-me Signal)로 기능한다. 다른 중요한 표면 노출 DAMP는 열충격단백질(Heat Shock Protein, HSP), 즉 HSP70 및 HSP90이며, 스트레스 조건에서도 원형질막으로 이동한다. 세포 표면에서 이들은 CD91 및 CD40과 같은 다수의 항원전달세포(Antigen Presenting Cell, APC) 표면 수용체와의 상호작용을 기반으로 하는 면역자극 효과가 있으며 또한 MHC 클래스 I 분자의 종양 세포에서 유래한 항원의 교차 제시를 촉진하여 CD8+ T 세포 반응을 일으킨다. ICD의 특징인 다른 중요한 DAMP는 분비되는 HMGB1 및 ATP이다.[2] HMGB1은 후기 ICD의 마커로 간주되며 세포 외 공간으로의 방출은 수지상 세포에 의한 항원의 최적 제시에 필요한 것으로 보인다. 이는 APC에서 발현되는 톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR) 2 및 4와 같은 여러 유형인식수용체(Pattern Recognition Recptor, PRR)에 결합한다. 면역원성 세포 사멸동안 방출된 ATP는 분비될 때 식세포에 대한 '나를 찾아줘' 신호(Find-me Signal)로 기능하고 ICD 부위에 대한 유인을 유도한다. 또한 ATP가 표적 세포의 퓨린성 수용체에 결합하면 인플라마좀(Inflammasome) 활성화를 통한 면역 자극 효과가 있다. ICD 동안 방출된 DNA 및 RNA 분자는 죽어가는 세포와 식세포 모두에서 TLR3 및 cGAS 반응을 활성화한다.

항종양 요법에서 ICD를 사용하는 개념은 항종양 백신 접종 전략으로 잠재력이 있는 위에서 언급한 일부 유도제의 식별과 함께 형성되기 시작했다. ICD 유도제를 단독으로 사용하거나 다른 항암 요법(표적치료, 면역요법[8])과 함께 사용하는 것은 암 마우스 모델[9]에서 효과적이었으며 임상에서 테스트 중이다.[10]

네크롭토시스[편집]

면역 반응을 유도하는 조절된 세포 사멸의 또 다른 유형은 네크롭토시스이다. 네크롭토시스(Necroptosis)는 괴사 형태가 특징이다.[2] 이러한 유형의 세포 사멸은 사멸 또는 손상 수용체에 의해 감지된 세포 외 및 세포 내 미세 외상에 의해 유도된다. 예를 들어 FAS, TNFR1 및 패턴 인식 수용체는 괴사를 시작할 수 있다. 이러한 활성화 유도제는 수용체 상호작용 세린/트레오닌 단백질 인산화효소 3 (Receptor Interaction Protein Kinase 3, RIPK3) 및 유사 인산화효소(MLKL)와 같은 혼합 계통 인산화효소 도메인에 수렴된다. 이들 단백질의 순차적인 활성화는 막 투과성을 유도한다.[1][2]

파이롭토시스[편집]

파이롭토시스(Pyroptosis)는 조절된 세포 사멸의 독특한 유형으로 괴사 형태와 세포 내용물 유출을 나타낸다.[2] 이러한 유형의 세포 사멸은 살모넬라, 프란시셀라, 레지오넬라 감염과 같은 미생물 병원체 감염에 대한 반응으로 가장 일반적으로 유도된다. 심근 경색동안 생성되는 것과 같은 숙주 인자도 파이롭토시스를 유발할 수 있다.[11] 병원체 연관 분자패턴(Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMP)이라고 하는 세균 대사 산물 또는 구조의 세포질 존재는 파이롭토시스 반응을 시작한다. 흑색종 2 (AIM2) 또는 피린에 없는 Nod-유사 수용체 패밀리(NLR)의 일부 구성원에 의한 이러한 PAMP의 검출은 인플라마좀 구조 및 카스페이스 1 활성화의 조립으로 이어진다.

지금까지 인플라마좀 형성을 유도하는 것으로 알려진 세포질 PRR은 NLRP3, NLRP1, NLRC4, AIM2, Pyrin이다. 이 단백질은 올리고머화 NACHT 도메인, CARD 도메인을 포함하고 일부는 유사한 피린(PYR) 도메인도 포함한다. 파이롭토시스의 중심 활성 단백질 분해효소인 카스페이스 1은 CARD 도메인 또는 ASC(apoptosis-associated speck-like protein)라고 하는 CARD/PYR 함유 어댑터 단백질을 통해 염증체에 부착된다.[12] 카스페이스 1(CASP1)의 활성화는 파이롭토시스의 핵심이며 활성화되면 다른 카스파제의 단백질 분해 활성화를 매개한다. 인간에서 다른 관련 카스파제는 CASP3, CASP4, CASP5 이고, 마우스 CASP3 및 CASP11이다.[2] IL-1β와 IL-18의 전구체는 가장 중요한 CASP1 기질 중 하나이며 분열 생성물의 분비는 파이롭토시스에 대한 강력한 면역 반응을 유도한다. IL-1β 및 IL-18의 방출은 세포에서 형태학적 변화가 일어나기 전에 발생한다.[13] 세포는 내용물을 흘리고 추가 면역원성 분자의 분포를 매개하여 죽는다. 이 중 HMGB1, S100 단백질 및 IL-1α는 중요한 DAMP이다.[12]

파이로보시스는 면역학적으로 불활성인 세포 사멸인 세포자살과 유사한 몇 가지 특징을 가지고 있다. 기본적으로 이러한 두 프로세스는 모두 카스페이스에 의존하지만 각 프로세스는 특정 카스페이스를 사용한다. 염색질 응축 및 단편화는 파이롭토시스 동안 발생하지만 메커니즘 및 결과는 세포자살 동안의 것과는 다르다. 세포자살과 대조적으로 파이롭토시스에서는 막 완전성이 유지되지 않는 반면[2][13], 미토콘드리아 막 완전성은 유지되고 시토크롬c 유출이 발생하지 않는다.[11]

페롭토시스[편집]

페롭토시스(Ferroptosis)는 조절된 형태의 세포 사멸이다. 이 과정은 산화 스트레스와 지질 과산화에 대한 반응으로 시작되며 철 가용성에 따라 달라진다. 괴사 형태는 ferroptotic 세포의 전형이다. 지질 과산화는 주로 지질산소화효소(Lipoxygenases)에 의해 촉진되지만 고리형 산소화효소(Cyclooxygenases)에 의해서도 촉매된다. 지질 과산화는 글루타티온 퍼옥시데이스 4 (GPX4)에 의해 세포에서 억제되어 이들 효소의 균형을 페롭토시스의 중심 조절자로 만든다. 또한 철의 킬레이트화는 아마도 지질산소화효소에서 철을 고갈시킴으로써 페롭토시스를 억제한다. 세포 사멸 동안 세포질 성분의 유출은 이 과정의 면역원성을 매개한다.[2]

MPT 유발 괴사[편집]

미토콘드리아 투과성 변이(MPT)에 의한 세포 사멸은 조절된 세포 사멸의 한 형태이며 괴사 형태를 나타낸다. 산화 스트레스 또는 Ca2+ 불균형은 MPT 유발 괴사의 중요한 원인이다. 이 과정의 주요 사건은 미토콘드리아 내막(IMM) 불투과성의 손실이다. 미토콘드리아 내막과 외막 사이에 모이는 투과성 전이 기공 복합체의 형성으로 이어지는 정확한 메커니즘은 아직 알려져 있지 않다. Peptidylprolyl isomerase F (Cyp-D)는 MPT에 의한 괴사에 필요한 유일한 단백질로 알려져 있다. IMM 불투과성의 손실은 막 전위 소산 및 미토콘드리아 막의 붕괴로 이어진다.[2]

파르타나토스[편집]

파르타나토스(Parathanatos)는 또한 괴사 형태를 가진 세포 사멸의 규제된 형태이다. 다양한 스트레스 조건에서 유발되지만 가장 중요한 것은 장기간의 알킬화, DNA 손상, 산화 스트레스, 저산소증, 저혈당, 염증 환경의 결과이다. 이 세포 사멸은 DNA 손상 반응 구성요소, 주로 폴리(ADP-리보스) 중합효소 1 (PARP1)에 의해 시작된다. PARP1 과활성화는 ATP 고갈, 산화-환원 및 생체 에너지 붕괴뿐만 아니라 세포자살 유도 인자 미토콘드리아 관련 1 (AIF)에 결합하는 폴리(ADPribose) 중합체 및 폴리(ADP-리보실)화 단백질의 축적을 초래한다. 결과는 막 전위 소산과 미토콘드리아 외막 투과이다. AIF에 의한 염색질 응축 및 단편화는 파르타나토스의 특징이다. RIPK3이 PARP1 활성을 자극하기 때문에 파르타나토스 과정과 괴사 장치의 일부 구성원의 상호 연결이 제안되었다.[2]

이러한 유형의 세포 사멸은 일부 심혈관 및 신장 장애, 당뇨병, 뇌허혈 및 신경변성과 같은 일부 병리와 관련이 있다.[2]

리소좀 의존성 세포 사멸[편집]

리소좀 의존 세포 사멸(Lysosome-dependent cell death)은 리소좀 막의 투과화에 의존하는 조절된 세포 사멸의 한 유형이다. 이 죽음에 의해 죽어가는 세포의 형태는 다양하며 세포자살, 괴사 또는 중간 형태가 관찰된다. 이는 일종의 세포 내 병원체 방어이지만 조직 리모델링이나 염증과 같은 여러 병태생리학적 과정과 관련이 있다. 리소좀 투과화는 때때로 미토콘드리아 막 투과화와 함께 세포 사멸 과정을 시작한다.[2]

NETotic 세포 사멸[편집]

NETotic 세포 사멸은 호중성 과립구에 전형적인 세포 사멸의 특정 유형이지만 호염기성 과립구와 호산성 과립구에서도 관찰된다. 이 과정은 호중성 과립구 세포 외 트랩(NET)에 결합된 염색질 섬유의 압출이 특징이다. NET 형성은 일반적으로 미생물 감염에 대한 반응으로 유도되지만 일부 염증성 질환의 무균 상태에서도 병리학적으로 유도된다. 세포 내부의 활성산소는 엘라스테이스 (Elastase) 및 골수과산화효소(MPO)의 방출, 핵으로의 전위 및 세포골격 재형성을 유발한다.[2]

각주[편집]

  1. ↑ 가 나 “Immunogenic cell death in cancer and infectious disease”. 《Nature Reviews. Immunology》 17 (2): 97–111. February 2017. doi:10.1038/nri.2016.107. PMID 27748397. 
  2. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 자 차 카 타 파 하 “Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018”. 《Cell Death and Differentiation》 25 (3): 486–541. March 2018. doi:10.1038/s41418-017-0012-4. PMC 5864239. PMID 29362479. 
  3. ↑ 가 나 “Immunogenic cell death”. 《The International Journal of Developmental Biology》 59 (1–3): 131–40. 2015. doi:10.1387/ijdb.150061pa. PMID 26374534. 
  4. ↑ “Molecular and Translational Classifications of DAMPs in Immunogenic Cell Death”. 《Frontiers in Immunology》 6: 588. 2015년 11월 20일. doi:10.3389/fimmu.2015.00588. PMC 4653610. PMID 26635802. 
  5. ↑ “Immunogenic cell death, DAMPs and anticancer therapeutics: an emerging amalgamation”. 《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》 1805 (1): 53–71. January 2010. doi:10.1016/j.bbcan.2009.08.003. PMID 19720113. 
  6. ↑ 가 나 “Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy”. 《Nature Reviews. Cancer》 12 (12): 860–75. December 2012. doi:10.1038/nrc3380. PMID 23151605. 
  7. ↑ “Towards a better way to die with chemotherapy: role of heat shock protein exposure on dying tumor cells”. 《Cell Cycle》 6 (16): 1962–5. August 2007. doi:10.4161/cc.6.16.4601. PMID 17721082. 
  8. ↑ “Immunogenic Chemotherapy Sensitizes Tumors to Checkpoint Blockade Therapy”. 《Immunity》 44 (2): 343–54. February 2016. doi:10.1016/j.immuni.2015.11.024. PMC 4758865. PMID 26872698. 
  9. ↑ “Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance”. 《Immunity》 39 (1): 74–88. July 2013. doi:10.1016/j.immuni.2013.06.014. PMID 23890065. 
  10. ↑ “Trial watch: Immunogenic cell death induction by anticancer chemotherapeutics”. 《Oncoimmunology》 6 (12): e1386829. 2017년 10월 4일. doi:10.1080/2162402X.2017.1386829. PMC 5706600. PMID 29209573. 
  11. ↑ 가 나 “Pyroptosis: host cell death and inflammation”. 《Nature Reviews. Microbiology》 7 (2): 99–109. February 2009. doi:10.1038/nrmicro2070. PMC 2910423. PMID 19148178. 
  12. ↑ 가 나 “Pyroptosis”. 《Current Biology》 26 (13): R568–R572. July 2016. doi:10.1016/j.cub.2016.02.019. PMID 27404251. 
  13. ↑ 가 나 “Pyroptosis - a cell death modality of its kind?”. 《European Journal of Immunology》 40 (3): 627–30. March 2010. doi:10.1002/eji.200940160. PMID 20201017. 
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