블레오마이신: 두 판 사이의 차이

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2022년 3월 18일 (금) 09:44 판

블레오마이신(Bleomycin, BLM)은 암 치료에 사용되는 약물의 한 종류이다.[1] 여기에는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 고환암, 난소암, 자궁경부암이 포함된다.[1] 일반적으로 다른 항암제와 함께 사용되며 근육이나 피부 아래에 주사하여 사용한다.[1] 암으로 인한 흉수의 재발을 방지하기 위해 흉부 내부에 투여할 수도 있다.[1][2]

일반적인 부작용으로는 발열, 체중 감소, 구토 및 발진이 있다.[1] 심각한 유형의 과민증이 발생할 수 있다.[1] 또한 폐렴을 일으켜 폐섬유증을 유발할 수 있다.[1] 이를 확인하기 위해 2주마다 흉부 엑스레이를 찍는 것이 좋다.[1] 블레오마이신은 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[1] 그것은 주로 DNA를 파과하며 작용하기 때문이라고 알려져 있다.[1]

블레오마이신은 1962년에 발견되었다.[3][4] 그것은 WHO 필수 의약품 목록에 있다.[5] 또한 복제약으로 사용할 수 있다.[1] 블레오마이신의 출처는 Streptomyces verticillus이다.[1]

의학적 사용

암

블레오마이신은 주로 암 치료에 사용된다.[1] 여기에는 고환암, 난소암, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종이 포함된다.[1] 정맥 주사, 근육 주사 또는 피부 아래에 투여할 수 있다.[1]

기타 용도

암으로 인한 흉수의 재발을 방지하기 위해 가슴 안쪽에 주사될 수도 있다. [1] 그러나 흉막에 흉터를 남기는 경우 활석이 더 나은 선택인 것으로 밝혀졌다.

잠재적으로 세균 감염에 효과적이지만 독성으로 인해 이러한 목적으로 사용하지 못한다.[1] 또한 사마귀 치료에 대해 연구되었지만 명확하지 않은 이점이 있다.[6]

부작용

가장 흔한 부작용은 독감과 유사한 증상이며 발열, 발진, 피부 묘기증, 과색소침착, 탈모, 오한, 레이노 현상(손가락과 발가락의 변색)을 포함한다. 용량 증가 시 발생하는 블레오마이신의 가장 심각한 합병증은 폐섬유증 및 폐 기능 장애이다. 블레오마이신이 산소 독성에 대한 감수성을 유도한다고 제안되었으며[7] 최근 연구에서는 블레오마이신 유도 폐 손상의 기전에서 염증성 사이토카인인 IL-18 및 IL-1β의 역할을 지지한다.[8] 따라서 이전에 블레오마이신을 사용한 모든 치료는 전신 마취가 필요한 절차를 수행하기 전에 항상 마취과 의사에게 공개해야 한다. 블레오마이신의 산소 민감성 및 보충 산소 요법 후 폐 섬유증 발병 가능성이 증가한다는 이론으로 인해 환자가 약물 치료 후 스쿠버 다이빙에 참여해야 하는지 여부에 대해 의문이 제기되었다.[9] 또한 블레오마이신은 미각을 교란시키는 것으로 밝혀졌다.[10]

경고

블레오마이신은 400 단위를 초과하는 평생 누적 용량을 초과해서는 안된다.[11] 가장 일반적으로 폐섬유증으로 나타나는 폐 독성은 400 단위 이상의 블레오마이신 투여량과 관련이 있다.[11]

작동 메커니즘

비헴 철단백질(Non-heme iron protein)인 블레오마이신은 DNA 가닥 절단을 유도하여 작용한다.[12] 일부 연구에서는 블레오마이신이 티미딘을 DNA 가닥으로 통합되는 것을 억제한다고 제안한다. 블레오마이신에 의한 DNA 절단은 적어도 시험관 내 에서 산소와 금속 이온에 의존한다. DNA 가닥 절단의 정확한 메커니즘은 해결되지 않았지만 블레오마이신이 금속 이온 (주로 철)을 킬레이트하여 산소와 반응하여 DNA를 절단하는 초과산화물 및 수산화물 유리기를 생성하는 유사 효소를 생성한다고 제안되었다. 대안 가설은 블레오마이신이 DNA 가닥의 특정 부위에 결합하고 염기에서 수소 원자를 추출하여 절단을 유도할 수 있으며, 염기가 Criegee 유형 재배열을 겪거나 알칼리 불안정 병변을 형성함에 따라 가닥 절단을 초래할 수 있다는 것이다.[13] 또한, 이러한 복합체는 지질 과산화 및 다른 세포 분자의 산화도 매개한다. 따라서, 블레오마이신은 호지킨 림프종에서 독소루비신과 함께 사용되는데, 이는 독소루비신이 DNA 가닥 사이에 삽입되어 작용하고, 또한 DNA 회전효소 II에 작용하여 DNA 회전효소 복합체를 이완시키기 때문이다.

생합성

블레오마이신은 펩타이드-폴리케타이드 하이브리드 천연물인 비리보솜 펩타이드이다. 블레오마이신 아글리콘의 펩타이드 / 폴리케타이드 / 펩타이드 백본은 비리보솜 펩타이드 합성효소(NRPS)와 폴리케타이드 합성효소(PKS) 모듈로 구성된 블레오마이신 메가 생합성효소에 의해 조립된다. 비리보솜 펩타이드와 폴리케타이드는 각각 NRPS와 PKS에 의해 아미노산과 짧은 카르복실산으로부터 합성된다. 이러한 NRPS와 PKS는 서로 다른 두 부류의 천연물을 조립하기 위해 유사한 전략을 사용한다. NRP와 I형 PKS는 모두 모듈로 구성된다. 생성된 펩타이드 및 폴리케타이드 제품의 구조적 변형은 각 NRPS 및 PKS 단백질의 모듈 수와 순서에 따라 결정된다.

블레오마이신 아글리콘의 생합성은 세 단계로 시각화할 수 있다.

  1. Ser, Asn, His 및 Ala로부터의 NRPS 매개 P-3A 형성
  2. 말로닐 CoA 및 AdoMet에 의한 P-3A의 PKS 매개 신장을 통한 P-4 생성
  3. Thr에 의한 P-4의 P-5로의 NRPS 매개 신장은 β-Ala, Cys 및 Cys에 의해 추가로 신장되어 P-6m을 얻는다.

블레오마이신 구조와 개별 NRPS 및 PKS 도메인 및 모듈의 추론된 기능을 기반으로, 블레오마이신 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 아글리콘의 블레오마이신 메가 생합성효소 주형 어셈블리에 대한 선형 모델이 9개의 아미노산과 1개의 아세트산으로부터 제안되었다.

블레오마이신의 생합성은 아글리콘의 글리코실화에 의해 완료된다. 블레오마이신 자연 발생 유사체에는 2~3개의 당 분자가 있으며 이러한 유사체의 DNA 절단 활성은 주로 플라스미드 이완 및 브레이크 라이트 분석에 의해 평가되었다.[14][15]

연구

블레오마이신은 쥐에서 폐섬유증을 유발하는 연구에 사용된다.[16]

각주

  1. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 자 차 카 타 파 하 거 너 더 “Bleomycin Sulfate”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2015년 9월 8일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2015년 8월 1일에 확인함.  인용 오류: 잘못된 <ref> 태그; "AHFS2015"이 다른 콘텐츠로 여러 번 정의되었습니다
  2. ↑ Clive, Amelia O.; Jones, Hayley E.; Bhatnagar, Rahul; Preston, Nancy J.; Maskell, Nick (2016년 5월 8일). “Interventions for the management of malignant pleural effusions: a network meta-analysis”. 《The Cochrane Database of Systematic Reviews》 (5): CD010529. doi:10.1002/14651858.CD010529.pub2. ISSN 1469-493X. PMC 6450218. PMID 27155783. 
  3. ↑ Sneader, Walter (2005). 《Drug discovery : a history》 Rev. a updat판. Chichester: Wiley. 312쪽. ISBN 9780471899792. 2016년 3월 5일에 원본 문서에서 보존된 문서. 
  4. ↑ Phillips, Glyn O. (2018). 《Innovation and Technology Transfer in Japan and Europe: Industry-Academic Interactions》 (영어). Routledge. PT155쪽. ISBN 9780429774546. 
  5. ↑ 《World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019》. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  6. ↑ Kwok, CS; Gibbs, S; Bennett, C; Holland, R; Abbott, R (2012년 9월 12일). “Topical treatments for cutaneous warts.”. 《The Cochrane Database of Systematic Reviews》 9 (9): CD001781. doi:10.1002/14651858.CD001781.pub3. PMC 8101088. PMID 22972052. 
  7. ↑ Thompson, Malcolm. “Bleomycin and Anaesthesia” (PDF). 《Anaesthesia Western Australia》. 2017년 9월 8일에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. 2017년 9월 8일에 확인함. 
  8. ↑ “Role of Proinflammatory Cytokine IL-18 and IL-1β in Bleomycin-induced Lung Injury in Humans and Mice”. 《Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.》 41 (6): 661–70. March 2009. doi:10.1165/rcmb.2008-0182OC. PMID 19265174. 
  9. ↑ Huls, G.; Ten Bokkel Huinink, D. (2012년 5월 24일). “Bleomycin and scuba diving: to dive or not to dive?”. 《The Netherlands Journal of Medicine》 61 (2): 50–53. PMID 12735422. 
  10. ↑ Ackerman, Bruce H.; Kasbekar, Nishaminy (1997). “Disturbances of Taste and Smell Induced by Drugs”. 《Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy》 (영어) 17 (3): 482–496. doi:10.1002/j.1875-9114.1997.tb03058.x. ISSN 1875-9114. PMID 9165552. 
  11. ↑ 가 나 “bleomycin [TUSOM | Pharmwiki]”. 《tmedweb.tulane.edu》. 2022년 2월 2일에 확인함. 
  12. ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" 보관됨 2009-05-15 - 웨이백 머신 in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach 보관됨 2013-10-04 - 웨이백 머신. 11 ed. 2008.
  13. ↑ Hecht, SM (2000). “Bleomycin: new perspectives on the mechanism of action”. 《J. Nat. Prod.》 63 (1): 158–168. doi:10.1021/np990549f. PMID 10650103. 
  14. ↑ Hindra, H; Yang, D; Teng, Q; Dong, LB; Crnovčić, I; Huang, T; Ge, H; Shen, B (2017년 3월 17일). “Genome Mining of Streptomyces mobaraensis DSM40847 as a Bleomycin Producer Providing a Biotechnology Platform To Engineer Designer Bleomycin Analogues.”. 《Organic Letters》 19 (6): 1386–1389. doi:10.1021/acs.orglett.7b00283. PMID 28256838. 
  15. ↑ Yang, D; Hindra, H; Dong, LB; Crnovcic, I; Shen, B (2017년 8월 23일). “Engineered production and evaluation of 6'-deoxy-tallysomycin H-1 revealing new insights into the structure-activity relationship of the anticancer drug bleomycin.”. 《The Journal of Antibiotics》 71: 97–103. doi:10.1038/ja.2017.93. PMID 28831149. 
  16. ↑ Song, Nana; Liu, Jun; Shaheen, Saad; Du, Lei; Proctor, Mary; Roman, Jesse; Yu, Jerry (2015). “Vagotomy attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice”. 《Scientific Reports》 5: 13419. Bibcode:2015NatSR...513419S. doi:10.1038/srep13419. PMC 4542162. PMID 26289670. In our studies, mice developed classic PF with structural alteration of the lung following intravenous bleomycin treatment 
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