구조-활성의 정량적 관계: 두 판 사이의 차이

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2017년 6월 15일 (목) 01:14 판

구조-활성의 정량적 관계 모델(QSAR 모델)은 화학, 생물학, 공학에서 사용되는  회귀 또는 분류모델이다. 다른 회귀모델과 같이 QSAR 회귀모델은 예측변수(X)와 수치형태의 반응변수(Y)와의 관계를 나타내고, QSAR 분류모델은 예측변수와 범주형태의 반응변수와 관계를 나타낸 것이다. 

QSAR 모델링에서 예측변수는 물리화학적 특성값이나, 이론적인 분자 표현자로 구성되어 있다. QSAR의 반응변수는 화합물의 생물학적 활성일 수 있다. 먼저 QSAR모델은 화학구조와 생물학적 활성과의 관계를 제안하여 요약하고, 그 다음에는 QSAR모델을 이용하여 새로운 화합물의 활성을 예측하는 것이다. 

관련된 용어로 구조-물성의 정량적 관계 (QSPR)는 반응변수로 화학적 물성을 사용하는 것이다. [1][2] 다양한 화학분자의 물성이나 거동이 QSPR분야에서 연구되고 있다.  몇 가지 예로서 "구조-반응성의 정량적 관계(QSRRs),  구조-크로마토그래피의 정량적 관계(QSCRs), 구조-독성의 정량적 관계(QSTRs), 구조–전기화학의 정량적 관계(QSERs), 구조–생분해성의 정량적 관계(QSBRs)"등이 있다.[3]

예를 들어,생물학적 활성은 특정 생물학적 반응을 나타내는 물질의 농도를 통해서 정량적으로 나타낼 수 있다.  또한 물리 화학적 특성 및 화학구조를 수치화 하면,  수학적인 관계 또는 그들간에 구조-활성의 정량적 관계를 찾을 수 있다.  수학식이 신중하게 검증되었다면[4][5][6] , 모델을 통해서 임의의 화학구조에 대한 반응값을 예측하는데 사용될 수 있다.[7]

QSAR은 수학적인 모델의 형태를 지니고 있다.

  • 활성= f(물리화학적 물성 및/또는 화학구조의 특성) + 오차

오차는 모델 오차(바이어스)과 관측치내의 변이을 나타내는 관측치 변이을 포함한다. 

QSAR 연구에서 필수적인 단계

QSAR/QSPR의 주요 단계는 (1) 데이터군의 선택과 구조 및 경험적 표현자 추출, (2) 변수선택 (3) 모델구현 (4) 평가검증을 포함한다. 

SAR과 SAR 역설

모든 분자의 기본 적인 가정은 유사한 분자는 유사한 활성을 지닌다는 가정에 기초하며, 이러한 원리를 소위 구조-활동 관계(SAR)이라고 부른다. 근본적인 문제는 분자 수준에서의 작은 차이를 어떻게 나타낼 것이다.  그것은 생물학적 활성의 각각 종류, 예를 들어, 반응성, 생체 변환성, 가용성, 타겟 활성 등은 다른 차이에 따라 달라지기 때문이다. 좋은 예들은 Patanie/LaVoice[8] 와 Brown[9] 가 쓴 bioisosterism 리뷰에 잘 나타나 있다.  

일반적으로, 강한 경향성을 찾는 것이 더 관심을 갖는다. 세워진 가설은 언제나 유한한 화학적 데이터의 수에 의존한다. 따라서, 과적합된 가설을 피하고, 구조/분자 데이터를 해석할 수 없거나, 과적합한 해석으로 유도되는 것을 막기 위하여 유도 원리를 존중해야 한다. 

이 SAR 역설은  모든 유사한 분자는 유사한 활성을 지니지 않는 경우가 있다는 사실에 근거한다. 

종류

조각기반 (그룹 기여도)

유사하게,"분배 계수"— 용해도 차이 측정, 그리고 그 자체가 QSAR예측의 예측변수로 사용—는 원자화 기법("XLogP"나 "ALogP"로 알려짐)이나 화학 조각기법("CLogP"와 기타 변형된 형태로 알려짐)을 통해서 예측될 수 있다.  화합물의 logP는 각 조각들의 합으로 결정할 수 있다고 알려져 있고, 조각기반 기법이 원자화 기법보다 예측이 우수하다고 받아 들려지고 있다. [10] 조각의 기여값은 알려진 실험값 logP 데이터를 기반으로 통계적으로 결정된다. 이 방법은 혼합된 결과를 주며, 일반적으로 ±0.1 단위 이상의 정확도를 갖는 것을 신뢰하지는 않는다.[11]

Group or Fragment based QSAR is also known as GQSAR. GQSAR allows flexibility to study various molecular fragments of interest in relation to the variation in biological response. The molecular fragments could be substituents at various substitution sites in congeneric set of molecules or could be on the basis of pre-defined chemical rules in case of non-congeneric sets. GQSAR also considers cross-terms fragment descriptors, which could be helpful in identification of key fragment interactions in determining variation of activity.[12] Lead discovery using Fragnomics is an emerging paradigm. In this context FB-QSAR proves to be a promising strategy for fragment library design and in fragment-to-lead identification endeavours.[13]

References

  1. ↑ Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C, Naenna T, Prachayasittikul V (2009). “A practical overview of quantitative structure-activity relationship”. 《Excli J.》 8: 74–88. 
  2. ↑ Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C, Prachayasittikul V (Jul 2010). “Advances in computational methods to predict the biological activity of compounds”. 《Expert Opinion on Drug Discovery》 5 (7): 633–54. doi:10.1517/17460441.2010.492827. PMID 22823204. 
  3. ↑ Yousefinejad S, Hemmateenejad B (2015). “Chemometrics tools in QSAR/QSPR studies: A historical perspective”. 《Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems》. 149, Part B: 177–204. doi:10.1016/j.chemolab.2015.06.016. 
  4. ↑ “The Importance of Being Earnest: Validation is the Absolute Essential for Successful Application and Interpretation of QSPR Models”. 《QSAR &Comb. Sci.》 22: 69–77. 2003. doi:10.1002/qsar.200390007. 
  5. ↑ “Principles of QSAR models validation: internal and external”. 《QSAR &Comb. Sci.》 26: 694–701. 2007. doi:10.1002/qsar.200610151. 
  6. ↑ “Real external predictivity of QSAR models. Part 2. New intercomparable thresholds for different validation criteria and the need for scatter plot inspection”. 《Journal of Chemical Information and Modeling》 52 (8): 2044–58. Aug 2012. doi:10.1021/ci300084j. PMID 22721530. 
  7. ↑ Tropsha, Alexander (2010). “Best Practices for QSAR Model Development, Validation, and Exploitation”. 《Molecular Informatics》 29 (6-7): 476–488. doi:10.1002/minf.201000061. ISSN 1868-1743. 
  8. ↑ “Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design”. 《Chemical Reviews》 96 (8): 3147–3176. Dec 1996. doi:10.1021/cr950066q. PMID 11848856. 
  9. ↑ Nathan Brown.
  10. ↑ “On the hydrophobicity of peptides: Comparing empirical predictions of peptide log P values”. 《Bioinformation》 1 (7): 237–41. 2006. doi:10.6026/97320630001237. PMC 1891704. PMID 17597897. 
  11. ↑ “Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions”. 《J. Chem. Inf. Comput. Sci》 39 (5): 868–873. 1999. doi:10.1021/ci990307l. 
  12. ↑ “Group-Based QSAR (G-QSAR)”. 
  13. ↑ “Rationalizing fragment based drug discovery for BACE1: insights from FB-QSAR, FB-QSSR, multi objective (MO-QSPR) and MIF studies”. 《Journal of Computer-Aided Molecular Design》 24 (10): 843–64. Oct 2010. Bibcode:2010JCAMD..24..843M. doi:10.1007/s10822-010-9378-9. PMID 20740315. 
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